|
3. Остеопороз.
Остеопороз: одновременная потеря органического матрикса и минеральных веществ. Различают: Первичный: постклимактерический, старческий, идиопатический. Вторичный - чаще вызван эндокринными нарушениями, наследственными болезнями, сопровождающийся остеомаляцией (недостаточной минерализацией костной ткани), см. часть №2, и другими состояниями (ревматоидный артрит, ХОБЛ, недостаточное питание, алкоголизм, и др.)
Постклимактерический остеопороз. С возрастом снижается метаболизм во всём организме. Один из главных механизмов это уменьшение активности эндокринной системы. Особенно это заметно когда возраст приближается к 50 годам или чуть больше. В этом возрасте большинство людей начинает болеть. Формируются хронические болезни, которые часто беспокоят человека уже до конца жизни. Эти срывы метаболизма (обмена веществ) и формирование хронических болезней нельзя рассматривать в отрыве от активности ферментов, гормонов, которых по каким-то причинам становится меньше или они совсем исчезают. В этом же возрасте наступает климактерический период. То есть снижение половых гормонов достигает такого уровня, при котором они, как одни из главных анаболических гормонов, не могут уже поддерживать метаболизм на уровне достаточном для бесперебойной работы некоторых систем и органов. Чаще это случается с теми системами и органами, в которых или генетически передана слабость ферментативных систем или внешние нагрузки истощили или разрушили их. А чаще и то и другое вместе. Природа, выводя человека из репродуктивного периода, забирает и его силу. Причём, если природа наградила человека сильной половой конституцией, к 50 годам он может иметь такое количество половых гормонов, сколько у человека со слабой конституции в 25лет. Конечно, со слабой конституцией риск заболеть выше, особенно при наличии других факторов риска. Всё сказанное относиться и к метаболическим процессам в кости. В кости имеются неактивные клетки - остеоциты и активные остеобласты и остеокласты. Активность остеокластов, разрушителей кости, контролируется в основном остеобластами (молодые остеобразующие клетки кости).
Остеобласт (синтез остеокласт стимулирующего фактора, ИЛ6,2,1…) ----- торможение ----- остеокласт.
Остеобласт (синтез остеокласт связывающего фактора, остеопротеина) ----- активация ----- остеокласт. (См. рис. 3.)
|
Рис. 3. Основные агенты, влияющие на кость
|
Основной стимулятор созревания и работы остеобластов - паратиреоидный гормон. (ПТГ). Стимулом для выделения ПТГ является гипокальцемии (низкий кальций в крови). Тормозом – гиперкальцемия. При активных процессах в кости, в крови повышается щелочная фосфатаза. Наиболее активное влияние на кость из половых гормонов имеют эстрогены. Конечный продукт метаболизма тестостерона – этрадиол. Точка приложения эстрогенов в кости – блокада синтеза интерлекинов (ИЛ) и остеокласт стимулирующего фактора (регуляторных молекул). При уменьшении эстрогенов, тормозное влияние их на синтез остеокласт стимулирующего фактора, ИЛ 6, 2, 1 снижается, остеокласты усиливают свою активность, разрушая кость и высвобождая кальций.
В последнее время появились работы, подтверждающие позитивное влияние эстрогенов на созревание и активность остеобластов. С возрастом снижение половых гормонов приводит к остеопорозу. Сдерживающее влияние эстрогенов на остеокласты ослабевает, резорбция кости увеличивается, кальций выходит сначала в кровь, а затем выводится с мочой, увеличивая при этом риск камнеобразования в почках. К тому же увеличение экскреции кальция с мочой дополнительно ведёт к снижению синтеза кальцитриола, который уменьшает всасываемость кальция в кишечнике. Соответственно падает концентрация кальция в крови, увеличивается выброс ПТГ, и активизация остеобластов, остеокластов и резорбция кости. То есть удержание кальция в кости, остеопороз, переходит из компенсации в субкомпенсацию и декомпенсацию. Или появляются жалобы и клиника (симптомы). Существует генетическая предрасположенность. Имеет значение пол, снижение физической активности с возрастом, курение, алкоголизм, которые также приводят к уменьшению костной массы и питание с недостатком кальция.
Несколько слов о мужчинах и остеопорозе вызванном гипогонадизмом, как первичном (синдром Клайнфельтера ) так и вторичном (синдром Кальмана, приобретённые болезни и травмы гипоталамо-гипофизарной области), но чаще имеет значение возрастной андрогенный дефицит, особенно патологический мужской климакс. Если у женщин заметно возрастают переломы позвоночника и бедра, плеча после 60 лет то у мужчин слегка после 70 и значимо после 80лет. Патогенез не вполне понятен. Например, имеет значение снижение мышечного тонуса и вообще мышечной массы, которая с возрастом снижается соответственно снижению андрогенов. Мышцы, один из органов мишеней для тестостерона.
Конечный продукт метаболизма тестостерона – этрадиол. Кроме того андрогены оказывают на кость анаболическое действие. Скорость потери плотности кости в позвонках выше. (1,2 -2% против 0,2 – 1% в обычных костях в год). Эта скорость соответствует скорости физиологичного снижения свободного тестостерона. Считают что прямое действие на кость андрогенов анаболическое - увеличение продолжительности жизни клеток, стимуляция пролиферации остеобластов, отличает формирование мужского скелета от женского скелета. А опосредованное, через воздействие ароматазы, преобразующая тестостерон в эстрогены, которые блокируют остеокласты и резорбцию кости, защищают от развития остеопороза. Если предположим, у мужчины будет мало ароматазы, тестостерон будет высок, эстрогенов мало и будут проблемы с костями. Тестостерон, основной источник эстрогенов у мужчин, которые защищают кость от остеопороза. С возрастом снижение тестостерона ведет к снижению содержания эстрогенов, которое необходимо для поддержания нормальной плотности кости. Предполагается, что влияние на костную ткань эстрогенов достигает 70%, а тестостерона -30%. С различиями в концентрации половых стероидов у мужчин и женщин связано различие в строении скелета.
При выявлении резко сниженного тестостерона в крови назначают ГЗТ, но не надо забывать смотреть и количество эстрогенов у мужчины, имеет значение степень ароматизации андрогенов в эстрогены и при необходимости назначать небольшие дозы. Не надо забывать и про другие причины развития остеопороза, которые часто сочетаются и которые тоже надо лечить. Так у мужчин, часто злоупотребляющих алкоголем, развивается хронический панкреатит, синдром мальабсорбции со снижением кальцитриола и всасывания кальция в кишечнике. Назначение ГЗТ возможно при доказанном дефиците андрогенов (клинически и лабораторно) и необходимо обследовать предстательную железу. (PSA -простатспецифический антиген, УЗИ предстательной железы, пальцевое исследование предстательной железы через прямую кишку.) В дальнейшем необходимо таких пациентов держать на контроле. Заместительную терапию у мужчин проводят пожизненно. Дают препараты кальция и активные метаболиты витамина Д3.
Кроме клинических симптомов наступления климакса и определении титра половых гормонов в крови, с учётом пола имеет смысл посмотреть, кальций крови, щелочную фосфотазу.
Лечение климактерического остеопороза будет связано с назначением средств, тормозящих остеокласты, а именно: гормонозаместительная терапия, конкуренты эстрогеновых рецепторов, кальцитонин и бисфосфонаты. Это набор лекарств во второй точке приложения. Выбор индивидуален. Например, если у женщины в 30-35 лет удалены яичники - предпочтительна гормонозаместительная терапия. Эстрогены заблокируют активность остеокластов, уменьшат резорбцию кости, сохраняя кальций в кости. При этом уменьшается выделение кальция с мочой, что ведёт к снятию тормозного влияния на синтез кальцитриола. Кальцитриол 1,25(OH)2D3 — это главный стимулятор всасывания кальция в кишечнике. Кроме повышения поступления кальция в организм, эстрогены и кальцитриол положительно влияет на весь пищеварительный тракт, и если тут были проблемы, они смягчаются, человек чувствует себя лучше.
Если были опухоли молочных желёз - конкуренты эстрогеновых рецепторов, если перелом позвоночника, кльциотонин (быстрее снимает боль), если высокий кальций крови и менопауза – бисфосфонаты.
При возрастном андрогенодефиците у мужчин (или гипогонадизме) – тестостерон. Возможны одновременно два нарушения, например хронический панкреатит и ранний климакс у мужчины. Лечение: активные метаболиты витамина Д3, кальций и тестостерон. Или у женщины низкий кальций и мало эстрогенов – назначаем кальций с витамином Д, после повышения кальция в крови, добавляем бисфосфонаты. Разницы в назначении холекальциферола и эргокальциферола или кальцитриола у большинства женщин в менопаузе видимо нет. Это профилактика и базисное лечение, учитывая снижение абсорбции кальция в кишечнике в этом возрасте. Разница будет вероятно, если имеются нарушения всасываемости холекальциферола и эргокальциферола (болезни пищеварения). В таких случаях предпочтительней кальцитриол. Интересен вопрос о влиянии эстрогенов на пищеварение. А если в менопаузе метаболизм эстрогенов меняется, то как он будет влиять на кость и пищеварение? Что касается второй точки приложения (Блокирование остеокластов), то она в менопаузе весьма желательна. Наиболее активны ГЗТ и бисфосфонаты. (Бисфосфонаты назначаются при противопоказаниях к эстрогенам) Это активнее кальция с витамином Д. А наиболее исследован из бисфосфонатов - алендроновая кислота. Лечение длительное. От 5 до 10 лет. Мы замещаем угасающую функцию. Результат начинается не сразу. Первые 2-3 месяца если не становится хуже это результат. А лучше становится через год и более. Бисфосфонаты назначаются при противопоказаниях к эстрогенам. Что касается кальцитонина, то он имеет довольно слабый антирезорбтивный эффект и, скорее, применяется для профилактики, а не для лечения. И для лечения переломов позвоночника, где доказано, что быстрей устраняет боль. Его количество увеличивается при увеличении кальция в крови и наоборот. То есть работает прямо противоположно ПТГ. Ралоксифен (конкурент эстрогеновых рецепторов) не снижает риск периферических переломов.
Старческий остеопороз
Паратиреоидный гормон (ПТГ) при сенильном (старческом) остеопорозе повышен. Так как всасываемость кальция в кишечнике снижена из-за сниженной функциональной активности кишечника, сглаженности ворсинок и возрастного снижения реабсорбции кальция в почках и синтеза в почках кальцитриола и синтеза холекальциферола в коже, который нужен для всасывания кальция в кишечнике. Это ведет к гипокальциемии. А кальций нужен и он берётся через повышение ПТГ и стимуляцию резорбции кости. В результате уровень кальция в крови нормализуется. То есть при длительном вымывании кальция из кости развивается остеопороз, а при длительной стимуляции ПТГ происходит декомпенсация. Эта ситуация укладывается в понятие вторичного гиперпаратиреоза, как ответа паращитовидных желёз на гипокальцемию, возникающую при недостатке витамина Д, сниженной реабсорбции кальция в почках и компенсируемую усиленной резорбцией кости. При нормальном кальции паратиреома (доброкачественная опухоль паращитовидной железы - гормональноактивна) маловероятна. При длительном существовании этого состояния возможна гиперплазия паращитовидных желёз и развитие паратиреомы. При этом, со временем, гипокальцемия перейдёт в гиперкальциемию, то есть разовьётся третичный гиперпаратиреоз. Дополнительные факторы: снижение физической активности в пожилом возрасте, Снижение уровня гормона роста и замедление процессов ремоделирования кости.
Идиопатический остеопороз рассматривают как остеопороз взрослых неясной этиологии. Возможно, причина не доказана. Имеются данные частой связи этой формы остеопороза в прошлом с изменениями количества и соотношений половых гормонов.
4. Стероидный остеопороз. Влияние кортизола на кость.
Чаще имеет значение избыток гормона, нарушение его суточного ритма в крови, длительность нарушений и возраст. Так, если надпочечниковые андрогены повышаются с половым созреванием и снижаются в период климакса (с пиком 12-50лет), то кортизол в подростковом периоде не увеличивается, а в климактерическом не снижается, а даже увеличивается. При избытке кортизола (одного из стрессовых гормонов) и нарушении суточного ритма влияние кортизола на кость настолько велико, что кальций и фосфор нормальными механизмами регуляции и их мощностями не может обеспечить нормальную ремодуляцию (перестройку кости) кости и усвоение кальция и фосфора костями. При этом избыток кальция в крови как через аварийный шлюз, сбрасываются почками в мочу, часто образуя при этом камни в мочевыводящей системе. В современной жизни мочекаменного диатеза становится больше, и этот механизм имеет не последнее значение в этом процессе.
Кортизол тормозит всасывание кальция в кишечнике. Кортизол, как катаболический гормон, усиливает синтез протеаз, увеличивая распад белка. В том числе снижая активность транспортного белка по переносу кальция, кальмодулина. Концентрация кальция в крови снижается. Запускается стимуляция паратиреоидного гормона, который в почке подавляет реабсорбцию фосфора, и увеличивает реабсорбцию кальция и стимулирует синтез кальцитриола для активизации кальмодулина (а его, кальмодулина, мало, так как синтез подавлен из-за кортизола, а распад повышен – катаболическое действие).
Стресс резко увеличивает потребности в кальции для работы мышц и усиления метаболизма (кальций для работы из крови уходит). Кальция при этом явно не хватает для восполнения дефицита. Запускается ремодуляция кости, для восполнения кальция и фосфора в крови , который снижен. Другими словами, стресс с повышением кортизола не может обеспечить потребности в увеличении кальция через всасывание его в кишечнике – правая часть схемы. (Гипокальцемия - стимуляция ПТГ – стимуляция синтеза кальцитриола – активизация кальмодулина – усиление всасываемости кальция в кишечнике) и увеличение реабсорбции кальция в почках через стимуляцию того же ПТГ(паратиреоидный гормон). ( рис. 4, правая часть схемы). Откуда покрывается дефицит в кальции? ПТГ стимулирует остеобласты и остеокласты. По этому механизму ПТГ скорее можно причислить к стрессовым гормонам. Для реализации преодоления стресса, а именно, сокращение мышц, работу ферментов, реализации активно протекающих биохимических реакций, где требуется большое количество кальция, требуется быстро и много получить кальция. Природа предусмотрела одновременное включение прямого действия кортизола на кость. (Левая часть схемы, рис. 4.) Кортизол подавляет активность остеобластов в силу своего катаболического действия, активизируя действие протеаз (ферментов, разрушающих белок). К тому же кортизол имеет прямое стимулирующее влияние на остеокласты, которые содержат большое количество протеаз, то есть, приспособлены для распада кости, её резорбции. Ещё больше стимулируя распад кости.
В итоге процесс идёт с преобладанием не синтеза кости, а распада, вымывая кальций и фосфор из кости для поддержания нормальной концентрации их в крови. Та часть регуляции, стимулируемая ПТГ остеобласты, в сумме итогов недостаточна для ремодуляции кости. Стимулируются в основном только остеокласты, а процессы синтеза подавлены из-за катаболического действия кортизола, в том числе и на белки. Нужен кальций для преодоления стрессовых нагрузок и его берут из кости. После работы, в норме, кальций должен поступит опять в кость. При этом повышается выделение анаболических гормонов, которые увеличивают поступление кальция в кость, а стрессовых (катаболических) снижается. Но при избытке кортизола, и нарушении его суточного ритма и недостатке анаболических (половые, нсулинорезистентность и т.д.) избыток кальция как через шлюз выводится почками в мочу, а не идёт обратно в кость.
При отмене экзогенных (лекарства) глюкокортикоидов гиперкальциурия сохраняется даже спустя 6-12 месяцев. Для устранения гиперкальциурии назначают гидрохлортиазид 25мг. 2 раза в сутки и калий. Каждые 2 месяца измеряют суточную экскрецию кальция. После нормализации назначают витамин Д (эргокальциферол 50000ед 2раза в неделю или кальцефедиол 50мг 4р в неделю) и кальций, 800мг в сутки, в пересчёте на ионизированный. Контролируют кальций в суточной моче и крови каждые 8 недель. Возможны назначения параллельно других средств для лечения остеопороза.
При эндогенном (Кушинге) лечение хирургическое и медикаментозное. Долечивают остаточный остеопороз по обычным основным принципам. (Препараты кальция и витамина Д, физические нагрузки, половые гормоны, бисфосфонаты, кальцитонин.)
5 Влияние тиреоидных гормонов на кость.
Имеет значение избыток тиреоидных гормонов (гормоны щитовидной железы), приводящий к усилению резорбции кости. Не имеет значение, вводятся они извне или вырабатываются в организме.
Из многообразия их эффектов на ткани, резорбтивное (рассасывающее) влияние на кость в основном обусловлено их прямым действием на остеокласты, увеличивая их количество и активизируя их работу. Параллельно идёт стимуляция и остеобластов (повышается щелочная фосфатаза и остеокальцин), которые усиливают как синтез кости (в меньшей степени), так стимулируют остеокласты (распад кости). Тиреоидные гормоны активизируют главным образом остеокласты, а не остеобласты. В итоге резорбция кости преобладает над синтезом.
Активизация клеток происходит в основном двумя путями.
1.Увеличением активности митохондрий при выделении энергии путём повышения клеточного дыхания, потребления кислорода с образованием АТФ.
2. Увеличения рецепторов к катехоламинам (адреналин), за счёт b-адренорецепторов, и соответственно растрате выработанной энергии (АТФ). Действие сходно с возбуждением симпатической нервной системы.
Кроме того, изменяется дисбаланс других гормонов, влияющих на кость. Снижаются гормоны, поддерживающие образование кости: эстрогены, соматотропный гормон, и витамин Д. Катехоламины и ПТГ (паратиреоидный гормон) оказываются в относительном избытке, что клинически очень сходно с возбуждением симпатической нервной системы, а в возбуждённом состоянии организм требует для работы больше кальция.
Дополнительно при усилении моторики в кишечнике (стимуляция тиреоидными гормонами), витамин Д и кальций не успевает всосаться.
Имеет значение и действие тиреоидных гормонов при их избытке на метаболизм (в нормальных колличествах тиреоидный гормон действует как анаболик), заключаюшийся в катаболическом действии на белки, повышает липолиз жиров, стимулирует глюконеогенез с замедлением синтеза гликогена, повышая глюкозу в крови.
Всё это приводит к увеличению кальция в крови до верхних границ нормы или чуть выше, и сбрасывания его почками, так как назад в кость при дисбалансе гормонов он поступает не весь, что взят. При этом повышение кальция в крови уменьшает выработку ПТГ и снижение синтеза кальцитриола который нужен для всасывания кальция в кишечнике и созревания остеобластов.
При многообразии звеньев кальциевого обмена и факторов влияющих на него, метаболизм при избытке тиреоидных гормонов выстраивается таким образом, когда преобладают стимулы на резорбцию кости, а не синтез (хотя и повышается щелочная фосфотаза и остеокальцин), при слегка повышенном кальции в крови и сниженном ПТГ и кальцитриоле.
Если при этом состоянии присоединяется ещё один неблагоприятный фактор, резорбция кости увеличивается. Например, физиологическое возрастное снижение половых гормонов, особенно эстрогенов у женщин, которое дополнительно снимает тормозное действие остеобластов на остеокласты. Или обездвиживание, особенно в молодом возрасте, которое перестаёт стимулировать остеобласты и синтез кости, а активность отеокластов остаётся без изменений.
Гипокинетический остеопороз развивается у длительно прикованных к постели. У таких больных повышенный кальций в крови и гиперкальциурия (повышенное выделение кальция почками), который купируется кальцитонином, обильным питьём. Препараты кальция и витамина D противопоказаны. Больной должен как можно раньше начать самостоятельно двигаться.
Лечение при избытоке тиреоидных гормонов заключается в нормализации тиреоидный гормонов в крови. Остаточный остеопороз лечится по обычным принципам.
6. Сахарный диабет и остеопороз.
Нарушение углеводного обмена и тесно с ним связанного жирового и белкового, приводят к нарушению минерального обмена. Но если сахарный диабет компенсирован, и хорошо управляем, да если нет слабости в регуляции других звеньев метаболизма костной ткани, остеопороз не развивается, или уж, по крайней мере, долго не проявляется клинически. Чаще остеопороз встречается при ИЗСД (инсулинозависимый сахарный диабет). Но так как ИНСД (инсулинонезависимого сахарного диабета) значительно больше, учитывая его начальные стадии и состояния связанные с инсулинорезистентностью, и соответственно борее частые нарушения других систем, участвующих в метаболизме костной ткани (в абсолютных цифрах), редко встретишь больного с сахарным диабетом и без болей в позвоночнике или суставах. До переломов доходит правда не больше, чем при других причинах остеопороза. Или даже меньше. Исследований на эту тему мало, цифры патологии костной ткани при сахарном диабете колеблются от 0,1% до 77,8%.
Недостаток инсулина, или инсулинорезистентность нарушает накопление и реализацию энергии в клетках. Кроме того это влечёт за собой снижение биосинтеза белка и анаболических процессов. Всё это ведёт к снижению активности остеобластов. Снижается ремодуляция (перестройка) кости, что ведёт к снижению щелочной фосфатазы (показатель активных процессов в костной ткани), и синтеза коллагена. Из-за недостатка инсулина может иметь место недостаток активных метаболитов витамина D. Это ведет к снижению всасывания кальция в кишечнике. Чем менее компенсирован диабет, тем выше эти нарушения. Развивается метаболический ацидоз, который также усиливает развитие остеопороза.
Больные сахарным диабетом в подавляющем большинстве недостаточно активны физически. При передозировке сахароснижающих препаратов включаются контринсулярные гормоны (гормоны, ослабляющие действие инсулина), ведущие к разрушению кости. То есть катаболические процессы преобладают над анаболическими. А кальций для работы нужен всегда. И он берётся из кости, а назад не может войти и уходит через почки. В конечном счете, создается отрицательный баланс кальция в организме, что и усиливает резорбцию костной ткани. И чаще это пациенты с неудовлетворительным уровнем гликемического контроля (поддержание концентрации сахара в крови на оптимальных цифрах). Снижение обмена и скорости образования костной ткани, уменьшение биосинтеза коллагена и хрящевой ткани выявлены в условиях экспериментального диабета. Предполагается, что одна из причин этого является подавление активности остеобластов и остеокластов вследствие избыточного влияния глюкокортикоидов и снижения уровня паратгормона, установленное при сахарном диабете в клинических и экспериментальных исследованиях. Появление осложнений диабета говорит о плохой компенсации, а сами осложнения добавляют разрушение костно-мышечной (опорно-двигательной) системы (микроангиопатия, гипогонадизм, дефицит СТГ, дефицит массы тела часто имеет место при СД I типа, а ретинопатия, нейропатия и ангиопатия -состояния co сниженной функцией органа- ведут к увеличению риска падений.)
В последние годы появились данные об уменьшении риска возникновении сахарного диабета у людей с высоким содержанием - витамина Д. Логично предположить - недостаток витамина Д (гиповитаминоз) способствует развитию сахарного диабета. (См. часть 2.) Всё это укладывается в изменения образа жизни, внешние воздействия на человека, характерные для жизни в развитых странах.
Лечение.
Включает 1. Наиболее полную компенсацию сахарного диабета. Желательно до степени человека без диабета. А это не только поддержание нормогликемии (нормальные цифры сахара крови) препаратами, но и физическая активность, правильное питание, и работа эмоционально поведенческой сферы. А также поддержание нормального давления, и показателей жирового обмена. Но, к сожалению, пациенты не достаточно выполняют все эти рекомендации, да ещё с интересом и радостью (положительными эмоциями), которые способствуют выделению в организме анаболических гормонов и восстановлению кости.
2. Коррекция нарушенных других звеньев, участвующих в метаболизме кости. (Выявить и устранить.) Нарушение углеводного обмена лишь проявляет и усиливает эти нарушения.
Страдания (развитие остеопороза) обратно пропорциональны степени компенсации этих двух пунктов. И переходят в новое качество при остеопоротических переломах, которые возникают внезапно, неожиданно для пациента.
Рейтинг публикации:
|
