Нарушение метаболизма кальция и болезни костей

Эти мысли были написаны, в основном, в 2010 году и дополнены в 2013-м. Если в 19 веке при получении образования врач мог до конца жизни не следить за новыми данными,  в последней трети 20 века считалось обновление знаний раз в 5 лет обязательным, то сейчас в результате практически лавинообразного нарастания новых данных ты уже через год устареваешь  как врач.    Эти записи не претендуют на полноту. Существуют и более полные изложения материала. Например, по гиперпаратиреозу хорошую статью можно прочитать здесь  http://www.mif-ua.com/archive/article/35656

Сначала было желание разобраться в данной проблеме. Но это только сначала. Потом, по мере изучения, возникла потребность в записи своего видения этой довольно сложной,  как оказалось теме.  По мере изучения всё вставало на свои места.  Процесс этот может быть бесконечным, но я могу подвести некоторые промежуточные итоги.

Эти записи не претендуют на полноту, поскольку со временем появляются новые данные, имеются, вероятно, в этих записях и ошибки. Специалистам эти заметки, вполне возможно, мало принесут нового, а многие неподготовленные читатели  возможно через 5-10 минут чтения начнут засыпать, поскольку не имеют достаточной мотивации для продирания через мои мысли. Тот, кто хочет освоить этот раздел, возможно, найдёт лучшие источники.  И всё же было бы жалко, если это останется только у меня.  Если данная работа принесёт кому-то пользу, я буду удовлетворён.  А если будут критические замечания, то и рад.

С уважением к читателю, Ошуев Геннадий Васильевич,  osgeva@rambler.ru

 1.          Нарушение метаболизма кальция и болезни костей.

Одна из самых частых патологий человека старше 50 лет это боли связанные с опорно-двигательной системой, ограничивающие движения, заметно снижающие качество жизни.

Возникающие постепенно или внезапно, чаще в период выведения человека из репродуктивного периода, ставят его неожиданно  перед фактом осознания перехода в старость.  Ещё совсем недавно всё двигалось без труда и не предвещало проблем. Вначале, с появлением боли, думаешь,   что это временно, но с течением времени уверенность в этом ослабевает и начинаешь понимать народную мудрость, если утром при пробуждении у тебя ничего не болит, жив ли ты? Но боль, зараза, есть, и от неё не умирают, а живут с ней долго. Если бы она легко устранялась, не было бы и упомянутой выше  народной мудрости.

Если без лирики, то во многих случаях ситуацию можно изменить, и если не устранить навсегда, то успешно контролировать. Проблема заключается в недостаточной осведомленности, как врачей, так и пациентов с этой достаточно сложной проблемой. Предлагается алгоритм уточнения характера нарушений и выбора методов воздействия. Конечно процессы, происходящие в организме намного сложнее, много неясного и не изученного. Например,  не всегда понятно, почему патология начинается в молодом возрасте. Не изучены все точки приложения витамина  Д и эффекты, связанные с ним. То, что известно, не всегда означает, что мы можем это контролировать,  не всегда добиваемся предполагаемого и желаемого результата. Метаболизм хрящевой ткани и влияние на него регуляторных механизмов недостаточно изучен.   Прочность опорно-двигательной системы во многом зависит  от состояния нашей гормональной системы, поэтому и занимаются этой проблемой эндокринологи.  Но так как страждущих очень много эту проблему надо знать всем заинтересованным специалистам. И в последние годы мы всё чаще видим это.

        Условно подавляющее большинство болезней этой сферы можно разделить на две большие группы:

1. Болезни с преимущественно дистрофическими изменениями и со слабыми признаками воспаления в кости,  в хряще, в мышцах и связках;

 2. Болезни с преимущественно воспалительным компонентом, которые  также условно можно разделить на патологию с преобладанием инфекционного начала и с преобладанием аутоиммунного процесса. Все эти патологические компоненты имеются в каждом случае, но один из них обычно ведущий, вышедший из-под контроля организма.    

Из терапевтической практики приёма в поликлинике видно, что наиболее часто больные обращаются по поводу дистрофических изменений.  Во многом они зависят от обмена кальция,    а также от процессов, влияющих на них.  Наиболее изучены механизмы обмена, регуляция и пути воздействия на  кальций в организме.  Можно предположить, что на хрящ, связки, мышцы в той или иной степени влияют гормоны. Но и разница в некоторых регуляторных звеньях очень существенна. Так патология хряща имеет более выраженный воспалительный компонент. Любые нарушения питания хряща приводят к гибели клеток, и реакции организма на изменённые клеточные структуры, включая систему аутоагрессии.   Патология хряща лучше  поддаётся лечению противовоспалительными средствами. (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды.)  Длительное лечение глюкокортикоидами  подавляет воспалительный процесс в хряще,  уменьшает боль, отёк, увеличивает объём движений, но замедляет восстановление хряща,  разрушает кость,  уменьшая количество кальция в кости. С возрастом количество гормонов изменяется, а метаболических болезней кости увеличивается.

Главные регуляторы обмена кальция и фосфора — ПТГ (паратиреоидный гормон), витамин D и кальцитонин. На процессы в кости и другие ткани связанные с костью, влияют  половые  железы, щитовидная железа, надпочечники, работа почек, печени, поджелудочной железы, работа высших нейроэндокринных регуляторных механизмов, и влияние на них психоэмоциональных факторов,  наличие физических нагрузок, физических факторов, лекарств.  В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и множество других регуляторных молекул, например  цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета). Большое количество факторов говорит   лишь о сложности процессов. Но если удаётся найти поражённое звено и скорректировать его, результат может превысить ожидания. Например, произойдёт коррекция ещё и другого нарушения,  лечение которого не предполагалось вначале. Сразу надо сказать и о генетически наследуемой активности ферментативных систем,   её запрограммированной длительности в течение жизни,  а также у каждого своей резервной мощности в этой области.  Если конституция опорно-двигательного аппарата и систем, влияющих на него сильная, то конечно убить её внешними, средовыми воздействиями труднее.  Грубые генетические дефекты ярко выражены и чаще проявляются в молодом возрасте. По данным исследований, имеет место фактор наследственности уровня минеральной плотности костной ткани, он достаточно высок — 68–84 % по данным близнецовых исследований и 37–56 % в семейных исследованиях. В настоящее время идентифицированы гены чувствительности к остеопорозу: ген рецептора витамина D, ген эстрогенового рецептора альфа, ген альфа-1 цепи коллагена 1-го типа. Согласно последним исследованиям в области генетики костеобразования, установлены белки wnt/ β-catenin сигнального пути, ответственного за размножение и специализацию клеток костной ткани. Это открывает новые перспективы в диагностике и лечении патологии костно-мышечной системы.  Всё это подтверждает скудость наших знаний.  Мы не знаем своих ферментативных систем. И всё же, учитывая, что большинство нарушений сходны по своему генезу и развитию, подходы к лечению основной массы больных упрощаются.

        Для диагностики и подбора лечения надо разобрать процессы, происходящие в норме. Нарушения обмена веществ  кальция, одна из основных причин  патологии кости.   В норме система уравновешена.  Любая система имеет свои границы мощности. Выходя за нормы границ, кальциевый обмен нарушается, что ведёт в подавляющем числе случаев к остеопорозу, то есть к вымыванию неорганического компонента из кости и потери органического матрикса. Скорость этого вымывания зависит от этиологии.  При равновесии в кишечнике кальция всасывается в кровь на 0,2 гр. в сутки больше, чем выводится из крови в кишечник. (Соответственно 0,4 и 0,2) В почках на 0,2гр. больше выводится.  (Соответственно 9,8 и10,0)   В кость приходит и уходит по 20 грамм в сутки. Это и есть та рабочая квота кальция быстрого реагирования. Упрощенное движение кальция в организме в норме  см. на рис. 1

Рис. 1.    Потоки перемещения кальция

Понятно, что нарушение в многообразных регуляторных механизмах срывают этот баланс. Имеет значение длительность влияния фактора. Например, если при стрессе требуется много кальция для работы, который быстро можно взять из кости (преодоление стресса), то после его окончания (длительность стресса не должна быть чрезмерной), включаются механизмы, восполняющие образование кости. То есть концентрация стрессовых гормонов падает, а анаболических повышается. (Длительность постстрессового периода должна быть достаточной.)  В случае нарушения, избыток кальция в крови сбрасывается через почки, а кость при этом теряет свою массу.   Или организм длительно не может получить кальций с пищей (болезни пищеварения,  недостаток ферментов,  недостаток витамина D). При длительном течении этого состояния происходит   отрицательный баланс кальция в организме,  даже при нормальных процессах в других звеньях, что приведёт к таким нарушениям, которые проявятся клинически в среднем через 6 лет. Но чаще у человека нарушены в той или иной степени несколько систем, влияющих на метаболизм кальция. Имеет значение и генетика.  Один организм крепок и красив, как «Мерседес»,  другой попроще,  вроде нашего «Запорожца». Со временем  природой запрограммировано угасание систем. И на фоне естественного равномерного износа, любой системы есть периоды скачков, к которым относится климактерический период, с уменьшением половых гормонов, влияющих сильно на обмен веществ всего организма в целом, в том числе, и в кости. Поломки есть везде. Ремонт заключается в возможно более точном определении вышедшего из строя звена. Надо учесть, что есть магистральные пути обмена кальция и дополнительные, при которых система будет работать, но будет при этом влиять на них и истощать  как следствие кость. Эти пути надо искать. Профилактика заключается  в исключении чрезмерных  нагрузок,  и необходимо давать возможность системе восстанавливаться после больших нагрузок. 

 2. Витамин D нерешённая проблема, влияние на костный метаболизм. 

Витамин D стал часто упоминаться в последние годы благодаря

интенсивному изучению его действия на организм и открытиям, сделанным учеными по всему миру. Просто лавина исследований и все говорят о положительном влиянии этого витамина на решение различных проблем со здоровьем. Не удалось найти ни одного примера отрицательного влияния этого витамина. При упоминании о витаминах обыватель надеется  на укрепление или лечение своего организма безопасными и не затратными средствами. Попьешь витамины и выздоровеешь. Но на подсознательном уровне сам больной чувствует, что не всё так просто.    И действительно, там где витамины хорошо помогают при состояниях, когда  нет,  или очень мало одного витамина (авитаминозы и гиповитаминозы), то есть у больного имеется чётко очерченное состояние: цинга при недостатке витамина С,  куриная слепота при гиповитаминозе витамина А, недостаток В1 вызывает бери-бери (полиневрит) а РР – пеллагру и т. д., так и есть – лечение достаточно просто. Поэтому поливитаминные комплексы в медицинской среде имеют неоднозначную трактовку по эффективности. Я отношусь к тем, которые считают, что витамины надо принимать тогда, когда их нет или мало в организме и не все подряд а только того витамина,  с которым проблема. Совсем другое дело с витамином D. Было время, когда его не включали в комплексы для пожилых людей (декамевит, ундевит) боясь усиления развития атеросклероза. В США было проведено исследование, в ходе которого выяснилось, что недостаток витамина D испытывают 75% белого населения и 90% жителей неевропейского происхождения. Налицо гиповитаминоз популяции.  Как же он проявляется? У витамина D есть основная работа и масса дополнительных функций, где он помогает. Его молекула относится к стероидам и как все стероидные гормоны  он синтезируется из холестерина. Главная работа – участие с двумя другими основными в  этой области гормонами в фосфорном и кальциевом обмене, очень важном в функционировании опорно-двигательной системы. А как мы уже знаем, редко у кого не болят кости в старших возрастных группах, когда ослабевает гормональный контроль. Остеохондроз позвоночника, радикулиты, боли и судороги мышц, остеоартрозы и т.д. 

Проблема  нарушения метаболизма (обмена веществ) кальция и  болезней кости достаточно сложная, удел эндокринологов, а сталкиваются с ней неврологи, травматологи, урологи и конечно терапевты и врачи общей практики. Не все готовы уделить массу времени для изучения её. В том числе  эти проблемы местами игнорируются и при подготовке специалистов в институте.  

         Количество кальция, и его солей, как строительного материала, зависит от обмена витамина D и работы гормональной системы. Кальций, это  строительный материал.  Из него строится  здание (кость). Для этого необходимы рабочие, мастера, инженеры.    Рабочим по транспорту  кальция  является белок кальмодулин, который синтезируется в кишечнике при наличии  кальцитриола - по сути гормона, активного метаболита (продукт метаболизма)  витамина D.   Вит D3 и D2 или холекальциферол  и эргокальциферол гормонально не активны.   С  пищей  кальцитриол не поступает, а синтезируется в почках. С пищей поступает эргокальциферол - вит Д2  (находится в животных организмах)  и  холекальциферол - вит Д3  (находится в растительных организмах). Эти витамины жирорастворимые. Для их всасывания необходима хорошая работа пищеварительной системы, особенно наличия желчи, липазы (фермента поджелудочной железы, расщепляющего жир) и нормальных ворсинок кишечника. Если этого нет, то жир и витамин D  выходит со стулом связав при этом кальций. Холекальциферол и эргокальциферол.(вит D3 и D2) жирорастворимы, без желчи и липазы нарушается их всасывание в кишечнике.

          То, что всосалось,  поступает в печень, превращаются в 25(OH)D3 (25-гидроксивитамин D₃,- кальцидиол путем 25-гидроксилирования. Если нет нарушений в печени.   25(OH)D — это основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D3 можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D3 в сыворотке составляет 15—60 нг/мл. Надо учитывать, что уровень 25(OH)D3 максимален летом и минимален зимой и ранней весной.   Гормональная активность 25(OH)D3   в  10—100 раз ниже активности кальцитриола (1,25(OH)₂D3), который образуется в почках из 25(OH)D3_,  поступившего по крови из печени. (По своему механизму действия витамин D приравнивнивается к гормонам, имея при этом стероидное ядро и синтезируется в организме, как и стероидные гормоны,  из холестерина) Контролируется образование кальцитриола  в почках паратиреоидным гормоном. Синтез 1,25(OH)₂D3 (кальцитриола) усиливается при снижении кальция и фосфора в крови, подавляется при гиперкальциемиии и гиперфосфатемии (повышении кальция и фосфора в крови), так как выделение ПТГ (паратиреоидного гормона) зависит от концентрации кальция в крови. Скорость образования 1,25(OH)₂D3(кальцитриола) так же зависит от количества и состава пищи и, возможно, других гормонов — кальцитонина, эстрогенов, СТГ (соматотропный гормон), инсулина.  Пролактин и соматотропный гормоны являются важными регуляторами метаболизма витамина D во время беременности и роста. Кальцитриол, гормонально-активная форма витамина D — 1,25(OH)₂D3_.  (См. рис.2.)

Рис. 2 метаболизм витамин Д.   УФО - ультрафиолетовое облучение (диапазон солнечного)

Действие кальцитриола на клеточном уровне аналогично действию других стероидных  гормонов.     Далее кальцитриол с током крови попадает в органы мишени, имеющие к нему рецепторы.  Обнаружены они в тонкой кишке и костях,  в почках, поджелудочной железе,  скелетных  мышцах, гладких  мышцах сосудов, клетках  костного мозга,  лимфоцитах, половых  железах.  Кроме того, он был обнаружен в ядре клеток, в отношении которых и не предполагалось, что они являются клетками-мишенями кальцитриола. Речь идет о клетках мальпигиевого слоя кожи, семенников, плаценты, матки, грудных желез, тимуса, клетках-предшественниках миелоидного  ряда.   Связывание кальцитриола было обнаружено и в клетках паращитовидных желез, что крайне интересно, так как указывает на возможное участие кальцитриола в регуляции обмена  ПТГ.  Кальцитриол регулирует синтез и секрецию инсулина,  пролактина, влияет на гемопоэтическую и иммунную систему.  Он регулирует синтез цитокинов и секрецию интерлекина-2 и фактора некроза опухолей, подавляет атипические клетки в молочных железах, кишечнике, клетки миелоидного ряда.    

       Вероятно, роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости в кишечнике. (В кишечнике он активизирует синтез и выделение белка кальмодулина,  переносчика кальция через кишечную стенку.)  Так, при назначении кальцитриола клинически отмечается снижение мальабсорбции (потеря одного или многих питательных веществ, поступающих в пищеварительный тракт, обусловленная недостаточностью их всасывания в тонком кишечнике.) и улучшение внешнесекреторной функции поджелудочной железы в целом. Происходит улучшение процесса транспорта пищевых нутриентов в кишечных клетках в ответ на добавление кальцитриола. Больному меньше требуется принимать заместительных ферментов. Не все механизмы понятны. Так кальций, вероятно, переносится через кишечную стенку не только с помощью кальмодулина. Приём кальцитриола  приводит к повышению кальция в крови быстрей, чем повышается концентрация в крови кальмодулина. (Кальмодулин, связывает и активирует более 40 мишеней. Такое разнообразие функций и, одновременно, специфичность действия кальмодулина, пока не находят объяснения.) Как и ПТГ, кальцитриол (1,25(OH)₂D₃) регулирует перестройку костной ткани, стимулирует созревание остеобластов и образование остеокальцина, коллагена, белков, образующий матрикс и минерализацию матрикса. И всё же,  кальцитриол (1,25(OH)₂D₃) — это главный стимулятор всасывания кальция в кишечнике. Благодаря действию 1,25(OH)₂D₃ мальабсорбции концентрация Ca²⁺ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани.   При дефиците 1,25(OH)₂D₃ нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к остеомаляции или рахиту. Сам он также действует как регулятор: его избыток ингибирует синтез и секрецию паратгормона.  В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показали, что 1,25(OH)₂D₃  подавляет секрецию ПТГ.    1,25(OH)₂D₃ усиливает  и резорбцию костной ткани (через стимуляцию интерлейкинов в остеобластах которые в свою очередь активизируют остеокласты.)     В почках кальцитриол увеличивает реабсорбцию (обратное всасывание в канальцах почки из первично выделенной мочи) фосфата и поддерживает реабсорбцию кальция.

            При приёме внутрь  холекальциферол и эргокальциферол - вит. D₃ и D₂ -  в виде лекарств, или с пищей не действуют, так как они не активны.  И всосаться не могут при недостатке желчи и липазы, так как жирорасворимы.  Остается два пути для восполнения  дефицита в организме. Первый, это синтез холекальциферола (D₃) в коже, из холестерина под воздействием ультрафиолетового облучения. Далее он связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. (При условии нормального метаболизма провитаминов D  в печени и почках).  Второй, это непосредственный приём  внутрь  активных метаболитов витамина D: кальцитриола и альфакальцидола.)

Для того чтобы лечить, не всегда обязательно иметь хорошую лабораторию. Можно много сделать в обычной районной поликлинике. Направлять в лечебные центры надо при неэффективности проводимого лечения, или сразу, если например, определён высокий кальций в крови,  как подозрение на паратиреому (гормонально активная доброкачественная опухоль паращитовидной железы).  Нарушения всасывания, транспорта, метаболизма, и рецепторов витамина D приводит в большинстве случаев к  гипокальцемии (низкого кальция в крови) и остеомаляции (недостаточная минерализация кости) и рахиту. Значительно реже возникает гиперкальцемия связанная с гипервитаминозом витамина D. Это усиленное всасывание кальция при передозировке витамина D,   при злокачественных новообразованиях секретирующих кальцитриол: лимфома, лимфогранулёматоз, семинома, рак почек    и при гранулематозах:  саркоидоз, туберкулёз, кандидоз, бериллиоз  …. .

Этиология:

1. Дефицит витамина D:

а) заболевания желудочно-кишечного тракта (нарушение всасываемости)

б) дефицит витамина D в пище.

в) недостаточное ультрафиолетовое облучение кожи. (Недостаточный синтез в коже)

2. Нарушение метаболизма витамина D.

а) Нарушение метаболизма 25(OH)D3: Паренхиматозные болезни  печени и лекарственные средства нарушающие метаболизм вит. D (например, противосудорожные средства усиливают распад витамина D в печени) Снижение белка переносящего витамин D. (нефротический синдром, энтеропатии.) холестатические заболевания (механизм не известен) При этом уровень 1,25(OH)₂D₃   может быть нормальным.

б) Нарушение метаболизма 1,25(OH)₂D_3.   Хроническая почечная недостаточность, недостаток паратиреоидного гормона, Паранеопластическая остеомаляция. (Опухоли подавляют синтез кальцитриола в почках  и  нарушается реабсорбция фосфатов в параксимальных канальцах почки.)

г) Наследственный дефицит фермента при синтезе кальцитриола-1,25(OH)₂D₃ или резистентностью клеток к нему. (Витамин –D-зависимый рахит типа 1, типа 11. Витамин –D-резистентный рахит и Витамин –D-резистентная остеомаляция).

При дефиците витамина D всегда наблюдается гипокальцемия и гипофосфатемия.     (Понижение кальция и фосфора в крови могут вызывать и другие причины.)

          Диагноз  нарушенного метаболизма витамина Д и всасывания кальция  в условиях районной поликлиники связан в первую очередь с выявлением патологии желудочно-кишечного тракта. Предлагается  следующий алгоритм.

1. Выявление мальабсорбции, особенно молочных продуктов.

2. Наличие хронического панкреатита со снижением выделения липазы (чаще это мужчины, особенно злоупотреблявшие ранее спиртными напитками).

3. Нарушение выделения желчи обструкции желчных путей (чаще женщины и чаще с патологией желчевыводящей системы) и патология печени (цирроз…).

4. Редкая патология кишечника: целиакия, дивертикулез тонкой кишки, синдром слепой петли, а также после некоторых хирургических вмешательствах например наложения анастомоза между проксимальным отделом подвздошной и проксимальным отделом толстой кишки как способ лечения ожирения и гиперлипопротеидемии (повышение уровня липидов в плазме выше оптимальных значений).

5. Лабораторные и дополнительные  исследования:  кальций крови, щелочная фосфатаза, уровень фосфатов, уровни экскреции кальция,  реабсорбция фосфатов и отношение  канальцевой реабсорбции фосфата к скорости клубочковой фильтрации, рентгенологическое исследование.   Если возможно направление в другие лаборатории, где исследуют ПТГ, 1,25(OH)₂D₃,  1,25(OH)₂D₃ и денситометрия.

          Подтверждением диагноза будут пониженный кальций в крови, снижение щелочной фосфатазы в крови, при не нарушенном пассаже желчи в кишечник  (обструкция повышает щелочную фосфатазу)   при этом метаболизм в кости из-за недостатка кальцитриола и кальция снижен. В подобных нарушениях развивается остеопороз или остеомаляция с низким костным метаболизмом.

  Чем выше активность (ремодуляция - перестройка) процессов в кости, тем выше щелочная фосфатаза в крови.    Повышение щелочной фосфатазы в крови наблюдается при обтурации желчных протоков. Или повышение щелочной фосфатазы в крови при избытке ПТГ, который усиливает перестройку кости (процесс с высоким костным метаболизмом). Надо проводить дифференциальный  диагноз.   Жалобы и  клинические симптомы при  этих состояниях будут разные. Наличие стеатореи (повышенное выведения жиров из организма с калом) будет говорить о недостатке желчи или липазы и чрезмерным выделении  кальция, связанного с жирами. На УЗИ ищем камни в желчных путях и косвенно патологию печени и поджелудочной железы. Большой возраст будет указывать на физиологическое уменьшение ворсинок в кишечнике и снижение всасываемости кальция и снижение метаболизма витамина D в организме. В том числе и образование его в коже.

Клиника остеомаляции появляется через 5 – 6 лет от начала заболеваний пищеварения, с появления мышечной слабости, сначала очень небольших болей в позвоночнике и\или диффузных болей костях. Человек не может понять причину своего состояния, которое облегчается в положении лёжа, или при состоянии отвлечения (работа, увлечение, интерес.) симптомы постепенно прогрессируют, изменяется походка, могут возникнуть острые боли. При обследовании выявляются биохимические и рентгенологические признаки остеомаляции. Параллельно в этот период иногда выявляется инсулинорезистентность (не чувствительность к инсулину) и\или гипогонадизм (недостаточностью функций половых желез).

          Анорексия (отсутствие аппетита) при неврозе и алкоголизм уменьшает всасывание кальция из-за простого его недостатка в пище. К тому-же при неврозе часто гипоэстрогенемия или гипоандрогенемия (недостаточность половых гормонов), а при   алкоголизме – хронический панкреатит со снижением выделения липазы в кишечник, уменьшении всасывания жиров и витамина D, так как холекальциферол и эргокальциферол жирорастворимы и всасываются с жирами.

          При всех заболеваниях желудочно-кишечного тракта развивается остеопатия связанная с нарушением абсорбции питательных веществ. Степень её колеблется в больших пределах. Степень нарушений зависит от этиологии и наличия патологии в других звеньях регулирующий костный метаболизм.

Другие состояния (см. пункт 2 этиологии) встречаются реже и требуют дополнительного обследования.

Условно, это первая часть нарушений кальциевого обмена,  связанного с всасыванием его в кишечнике и метаболизма витамина Д,  как   главного стимулятора всасывания кальция. Эти нарушения чаще приводят к гипокальцемии. Имеет смысл смотреть кальций крови, перечисленные лабораторные тесты и выявление выше перечисленных патологических состояний.

          Коррекция нарушений метаболизма витамина D.

1. Витамин D  или активные метаболиты витамина D. Требуются достаточные дозы. Контроль по кальцию и фосфору крови, которые не должны превышать норму и произведения кальция на фосфор, цифра не должна быть больше 6 ммоль/л. Иначе можем получить метастатическую кальцификацию.

2.Пища, богатая кальцием и препараты кальция.

3.Коррекция нарушений пищеварения. ( Лечение болезней пищеварения:  печени, желчевыделения, компенсация мальабсорбции и внешнесекреторной функции поджелудочной железы и прочее.)

4.Обязательное выявление и лечение других причин, влияющих на метаболизм кости. 

5.Достаточное ультрафиолетовое облучение.

6.Коррекция ХПН  (хронической почечной недостаточности) и  тубулопатий  (нарушением канальцевого транспорта органических веществ и электролитов в почке), если она есть, даже в начальных стадиях. При гипофосфатемии – фосфат калия.

           К сожалению, устранение только этих нарушений не всегда приводит к полной компенсации. Возможны и вероятно чаще, сочетания нескольких причин.  Перечисленные мероприятия способны восполнить кальций в крови и организму уже не надо будет брать его весь из кости и разрушение кости замедлится или остановиться. Для того чтоб кальций пошёл в кость, нужна диагностика и лечение других нарушенных звеньев этой сложной системы.

          Ещё несколько практических наблюдений по применению витамина D.  Если нет нарушений по пути метаболизма витамина, нет и надобности применять активные метаболиты. Мы можем только предположить эти нарушения. Посмотреть их в крови и титр ПТГ не всегда можно,  хлопотно,  нужны лаборатория и деньги. Есть другой путь.  Эти процессы развиваются медленно и, непосредственной угрозы нет.  Назначить сначала обычный витамин Д  с кальцием и микроэлементами.  Через несколько месяцев оценить результат по кальцию крови клинике и субъективным ощущениям, (действие их также развивается медленно) и возможно перейти на активные метаболиты. И всё же если есть нарушения пищеварения, заболевания печени или почек, низкий кальция в крови, лучше сразу назначать активные метаболиты. Вероятно, количество 1a-гидроксалазы превращающий кальцидиол (25ОН)D   в кальцитриол 1,25(OH)₂D₃   чаще, чем мы предполагаем, снижено. Процесс может также идти по пути окисления 25ОН)2Д (кальцидиол)   в  24,25(ОН)2D который не активен, а не в 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриол). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1a-гидроксилазой.  Трудно и не всегда определяются  генетические нарушения фермента  или  рецепторов к 1,25(OH)₂D₃. Мы не знаем  своих ферментативных систем их мощностей и времени их снижения.      К тому же кальцитриол сразу работает в кишечнике и действует через несколько дней, активизируя кальмодулин.   Вероятно, кальмодулин используется живущими в кишечнике бактериями, которые синтезируют нужные нам ингредиенты, улучшающие пищеварение и всасываемость нутриентов.    Дефицит питательных веществ в организме уменьшается, то есть улучается биоценоз, в котором мы жизненно заинтересованы.

Особенности дозировок витамина D  при гиповитаминозе.

          Основной контрольный показатель кальций крови. (Дополнительный - произведение кальция на фосфор.) При высоком действительно возникают висцеральные поражения: сердечно­сосудистой системы - артериальная гипертензия, аритмии. гипертрофия (чрезмерное увеличение) левого желудочка, кальцификация (обызвествление) миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий; поражение почек - нефролитиаз (почечнокаменная болезнь), нефрокальциноз (диффузное отложение солей кальция в ткани почек), прогрессирующая почечная недостаточность; поражение пищеварения - похудание, пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (повреждение желудочным соком), панкреатит, панкреакалькулез, панкреакальциноз (образование камней в протоках и ткани поджелудочной железы).  Это возможно  при первичном  гиперпаратиреозе (избыточной продукцией паратгормона) (встречается в 0,025 – 0.028% и тут не обоснованно назначать кальций с витамином D. Не путать с процессами, происходящими при вторичном гиперпаратиреидозе, где низкий кальций крови и недостаточно кальцитриола.) и передозировке витамина D.  Точный порог токсичности витамина D пока не установлен.   Результаты исследований показывают, что потребление более 50 000 МЕ в сутки в течение нескольких месяцев может привести к гипервитаминозу и интоксикации организма. Для сравнения в 1мл масляного 0,125% раствора эргокальциферола содержится 50 000 МЕ (во флаконе 10мл) назначают в каплях (1капля из глазной пипетки содержит около 1400 МЕ) при дефиците требуются лечебные дозы 6000 – 8000 МЕ и более в сутки и достаточно долго. Рекомендуемая суточная норма потребления витамина D здоровому человеку составляет 400 МЕ в сутки моложе 50 лет и 800 МЕ для лиц старше 50 лет (J.P. Brown, О.М. Лесняк, Р. Lips).  В Институте геронтологии НАМН Украины было обследовано 1400 больных. Дефицит витамина D наблюдался у 81,8 % обследованных больных, недостаточность — у 13,9 %, и только у  4,6 % больных имели нормальные показатели.  При дефиците авторы рекомендуют дозу витамина D высокую, которая составляет 50 000 МЕ в неделю в течение 8 недель при дополнительном приеме активных метаболитов.  Более точный контроль осущесвляется по уровню кальцидиола (25ОН)D3.  По классификации, предложенной  M. Holick, которая появилась в прошлом году, дефицит витамина D диаг­ностируется при уровне 25(ОН)D ниже 25 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность — при уровне 21–29 нг/мл (50,5–74,5 нмоль/л), адекватным состоянием относительно уровня витамина D считается концентрация в пределах 75– 150 нмоль/л.  Из активных форм витамина D в аптеки поступают два препарата. Кальцитриол, не требует метаболизма и сразу работает, и альфакальцидол, который требует окисления (присоединения ОН группы) в печени, где процесс не лимитирован. Сколько поступило, столько и окислилось. А окисления в почках, где процесс управляется паратиреоидным гормоном, не требуется (группа ОН в 1 положении уже есть.) Не путать с 25(OH)D кальцидиолом который не имеет группу ОН в 1 положении и требует окисления в почках под контролем ПТГ.

Плейотропные действия витамина D

Результаты исследований, подтвер­ждают роль витамина D в патогенезе артериальной гипертензии (исследование NHANES III), его участие в нарушении функции эндотелия сосудов, РААС, инсулинорезистентности,  микроальбуминурии. Есть результаты исследования, свидетельствующие о том, что низкий уровень витамина D ассоциируется с высокой частотой заболеваний периферических сосудов, с высоким риском развития инфаркта миокарда, в то время как достаточный уровень витамина D снижает риск кардиоваскулярных заболеваний. Установлено перекрестная взаимосвязь между уровнем витамина D и липидами плазмы крови. Установлено, что имеется связь между уровнем общего холестерина крови, толщиной интима-медиа (средней оболочки артерии), индексом резистентности и изменениями костной ткани, уровнем витамина D, что указывает на наличие общих патогенетических звеньев в развитии атеросклероза и остеопороза. Предложен ряд механизмов для объяснения   влияния витамина Д на развитие патологии сердечнососудистой системы, в частности влияния на ренин-ангиотензин-альдо­стероновую систему, приводящего к снижению артериального давления, уровня паратиреоидного гормона, улучшению состояния сосудистой стенки, гликемического профиля (содержание сахара в крови, определяемое в различное время в течение суток).

           Дефицит витамина D также может способствовать развитию таких заболеваний и состояний  как:  артрит, астма, рак молочной железы, простаты, прямой кишки, яичников, поджелудочной железы и другие виды рака, сердечнососудистые заболевания, хроническая усталость, хронические боли, депрессия, головная боль, гипертония, рассеянный склероз, второй тип диабета.

          И последнее. Учитывая что 80% витамина D синтезируется у нас под воздействием ультрафиолетового солнечного излучения, трудно избавиться от впечатления, что солнце является не только творцом и источником жизни на Земле, но и верховным регулятором, осуществляющим через гормональную систему путем продуцирования им в коже витамина D постоянный контроль всех жизненно важных биохимических и физиологических процессов в организме человека и теплокровных животных.

        Подводя итоги можно с уверенностью сказать, мы могли бы облегчить жизнь многим людям с заболеваниями опорно-двигательной системы, испытывающим боль и ограничение движений, устранив одно из патогенетических звеньев этой проблемы - дефицит витамина D.  Для этого надо создать систему по добавлению во все молочные продукты витамина D, как это делается в некоторых страны. Больше находиться на солнце в зимне-весеннее время, больше времени уделять этой проблеме при подготовке медицинских кадров и освещении её в средствах массовой информации.

3.       Остеопороз.

Остеопороз: одновременная потеря органического матрикса и минеральных веществ.  Различают:  Первичный:  постклимактерический,  старческий, идиопатический.   Вторичный - чаще вызван эндокринными нарушениями, наследственными болезнями, сопровождающийся остеомаляцией (недостаточной минерализацией костной ткани), см. часть №2, и другими состояниями (ревматоидный артрит, ХОБЛ, недостаточное питание,  алкоголизм, и др.)

          Постклимактерический остеопороз. С возрастом снижается метаболизм во всём организме. Один из главных механизмов это уменьшение активности эндокринной системы. Особенно это заметно когда возраст приближается к 50 годам или чуть больше. В этом возрасте большинство людей начинает болеть. Формируются хронические болезни, которые часто беспокоят человека уже до конца жизни. Эти срывы метаболизма (обмена веществ) и формирование хронических болезней нельзя рассматривать в отрыве от активности ферментов, гормонов, которых по каким-то причинам  становится меньше или они совсем исчезают. В этом же возрасте наступает климактерический период. То есть снижение половых гормонов достигает такого уровня, при котором они, как одни из главных анаболических гормонов, не могут уже поддерживать метаболизм на уровне достаточном для бесперебойной работы некоторых систем и органов. Чаще это случается с теми системами и органами, в которых или генетически передана слабость ферментативных систем или внешние нагрузки истощили или разрушили их. А чаще и то и другое вместе. Природа, выводя человека из репродуктивного периода, забирает и его силу. Причём, если природа наградила человека сильной половой конституцией,  к  50 годам он может иметь такое количество половых гормонов, сколько у человека со слабой конституции в 25лет. Конечно, со слабой конституцией риск заболеть выше, особенно при наличии других факторов риска. Всё сказанное относиться и к метаболическим процессам в кости.   В кости имеются неактивные клетки - остеоциты  и активные остеобласты и остеокласты. Активность остеокластов, разрушителей кости, контролируется в основном остеобластами (молодые остеобразующие клетки кости).

Остеобласт (синтез остеокласт стимулирующего фактора, ИЛ6,2,1…) ----- торможение ----- остеокласт.

Остеобласт (синтез остеокласт связывающего фактора, остеопротеина) ----- активация ----- остеокласт.  (См. рис. 3.)

Рис. 3. Основные агенты, влияющие на кость

Основной стимулятор созревания и работы остеобластов - паратиреоидный гормон. (ПТГ). Стимулом для выделения ПТГ является гипокальцемии (низкий кальций в крови). Тормозом – гиперкальцемия. При активных процессах в кости, в крови повышается щелочная фосфатаза. Наиболее активное влияние на кость из половых гормонов имеют эстрогены. Конечный продукт метаболизма тестостерона – этрадиол.    Точка приложения  эстрогенов в кости – блокада синтеза интерлекинов  (ИЛ) и остеокласт стимулирующего фактора (регуляторных молекул). При уменьшении эстрогенов, тормозное влияние их на синтез остеокласт стимулирующего фактора,  ИЛ 6, 2, 1  снижается,  остеокласты усиливают свою активность, разрушая кость и высвобождая кальций.

          В последнее время появились работы, подтверждающие позитивное влияние эстрогенов на созревание и активность остеобластов. С возрастом снижение половых гормонов  приводит к остеопорозу.  Сдерживающее влияние эстрогенов на остеокласты ослабевает, резорбция кости увеличивается, кальций выходит сначала в кровь, а затем выводится с мочой, увеличивая при этом риск камнеобразования в почках.   К тому же увеличение экскреции кальция с мочой дополнительно ведёт к снижению синтеза кальцитриола, который уменьшает всасываемость кальция в кишечнике. Соответственно падает концентрация кальция в крови, увеличивается выброс ПТГ, и активизация остеобластов, остеокластов  и резорбция кости. То есть удержание кальция в кости, остеопороз,  переходит из компенсации  в субкомпенсацию и декомпенсацию. Или появляются жалобы и клиника (симптомы).   Существует генетическая предрасположенность. Имеет значение пол, снижение физической активности с возрастом,  курение, алкоголизм, которые также приводят к уменьшению костной массы и питание с недостатком кальция.

          Несколько слов о мужчинах и остеопорозе вызванном гипогонадизмом, как первичном (синдром Клайнфельтера ) так и вторичном (синдром Кальмана, приобретённые болезни  и  травмы гипоталамо-гипофизарной области), но чаще имеет значение возрастной андрогенный дефицит, особенно патологический мужской климакс. Если у женщин заметно возрастают переломы позвоночника и бедра, плеча после 60 лет то у мужчин слегка после 70 и значимо после 80лет. Патогенез не вполне понятен. Например, имеет значение снижение мышечного тонуса и вообще мышечной массы, которая с возрастом снижается соответственно снижению андрогенов.  Мышцы, один из органов мишеней для тестостерона.

          Конечный продукт метаболизма тестостерона – этрадиол.   Кроме того андрогены оказывают на кость анаболическое действие.   Скорость потери плотности кости в позвонках выше. (1,2 -2% против 0,2 – 1%  в обычных костях в год). Эта скорость соответствует скорости физиологичного снижения свободного тестостерона. Считают что прямое действие на кость андрогенов анаболическое - увеличение продолжительности жизни клеток, стимуляция пролиферации остеобластов,  отличает формирование мужского скелета от женского скелета. А опосредованное,  через воздействие ароматазы,  преобразующая тестостерон в эстрогены, которые блокируют остеокласты и резорбцию кости, защищают от развития остеопороза.  Если предположим, у мужчины будет мало ароматазы, тестостерон будет высок, эстрогенов мало и будут проблемы с костями. Тестостерон, основной источник эстрогенов у мужчин, которые защищают кость от остеопороза. С возрастом снижение тестостерона ведет к снижению содержания эстрогенов, которое необходимо для поддержания нормальной плотности кости.  Предполагается, что влияние на костную ткань эстрогенов достигает 70%, а тестостерона -30%. С различиями в концентрации половых стероидов у мужчин и женщин связано различие в строении скелета.

            При выявлении резко сниженного тестостерона в крови назначают ГЗТ, но не надо забывать смотреть и количество эстрогенов у мужчины, имеет значение степень ароматизации андрогенов в эстрогены и при необходимости назначать небольшие дозы.  Не надо забывать и про другие причины развития остеопороза, которые часто сочетаются и которые тоже надо лечить. Так у мужчин, часто злоупотребляющих алкоголем, развивается хронический панкреатит, синдром мальабсорбции со снижением кальцитриола и всасывания кальция в кишечнике.   Назначение ГЗТ возможно при доказанном дефиците андрогенов  (клинически и  лабораторно) и необходимо обследовать предстательную железу. (PSA -простатспецифический антиген, УЗИ предстательной железы, пальцевое исследование предстательной железы через прямую кишку.) В дальнейшем необходимо таких пациентов держать на контроле. Заместительную терапию у мужчин проводят пожизненно. Дают препараты кальция и активные метаболиты витамина Д3.

          Кроме клинических симптомов наступления климакса и определении титра половых гормонов в крови, с учётом пола  имеет смысл посмотреть, кальций крови, щелочную фосфотазу.

          Лечение климактерического остеопороза будет связано с назначением средств, тормозящих остеокласты, а именно: гормонозаместительная терапия, конкуренты эстрогеновых рецепторов, кальцитонин и бисфосфонаты. Это набор лекарств во второй точке приложения. Выбор индивидуален.    Например, если у женщины в 30-35 лет удалены яичники  - предпочтительна гормонозаместительная терапия. Эстрогены заблокируют активность остеокластов, уменьшат резорбцию кости, сохраняя кальций в кости.  При этом уменьшается выделение кальция с мочой, что ведёт к  снятию тормозного влияния на синтез кальцитриола. Кальцитриол 1,25(OH)₂D₃ — это главный стимулятор всасывания кальция в кишечнике. Кроме повышения поступления кальция в организм, эстрогены и кальцитриол положительно влияет на весь пищеварительный тракт, и если тут были проблемы, они смягчаются, человек чувствует себя лучше. 

            Если были опухоли молочных желёз - конкуренты эстрогеновых рецепторов, если перелом позвоночника, кльциотонин (быстрее снимает боль), если высокий кальций крови и менопауза – бисфосфонаты.

          При возрастном андрогенодефиците у мужчин (или гипогонадизме) – тестостерон.  Возможны одновременно два нарушения, например хронический панкреатит и ранний климакс у мужчины. Лечение: активные метаболиты витамина Д3, кальций и тестостерон. Или у женщины низкий кальций и мало эстрогенов – назначаем кальций с витамином Д, после повышения кальция в крови, добавляем бисфосфонаты.  Разницы в назначении холекальциферола и эргокальциферола или кальцитриола  у большинства женщин в менопаузе видимо нет. Это профилактика и базисное лечение, учитывая снижение абсорбции кальция в кишечнике в этом возрасте. Разница будет вероятно, если имеются нарушения всасываемости холекальциферола и эргокальциферола (болезни пищеварения). В таких случаях предпочтительней кальцитриол.  Интересен вопрос о влиянии эстрогенов на пищеварение. А если в менопаузе метаболизм эстрогенов меняется, то как он будет влиять на кость и пищеварение?  Что касается второй точки приложения (Блокирование остеокластов), то она  в  менопаузе весьма желательна. Наиболее активны ГЗТ и бисфосфонаты. (Бисфосфонаты назначаются при противопоказаниях к эстрогенам)  Это активнее кальция с витамином Д.  А наиболее исследован из бисфосфонатов - алендроновая кислота. Лечение длительное. От 5 до 10 лет. Мы замещаем угасающую функцию. Результат начинается не сразу. Первые 2-3 месяца если не становится хуже это результат. А  лучше становится через год и более. Бисфосфонаты назначаются при противопоказаниях к эстрогенам.   Что касается кальцитонина, то он имеет довольно слабый антирезорбтивный эффект и, скорее, применяется для профилактики, а не для лечения.  И для лечения переломов позвоночника, где доказано, что быстрей устраняет боль. Его количество увеличивается при увеличении кальция в крови и наоборот. То есть работает прямо противоположно ПТГ.  Ралоксифен (конкурент эстрогеновых рецепторов) не снижает риск периферических переломов.

          Старческий остеопороз

          Паратиреоидный гормон (ПТГ) при сенильном (старческом) остеопорозе повышен. Так как всасываемость кальция в кишечнике снижена из-за сниженной функциональной активности кишечника, сглаженности ворсинок и возрастного снижения реабсорбции кальция в почках и синтеза в почках кальцитриола и синтеза холекальциферола в коже, который нужен для всасывания кальция в кишечнике. Это ведет к гипокальциемии. А кальций нужен и он берётся через повышение ПТГ и стимуляцию резорбции кости. В результате уровень кальция в крови нормализуется. То есть при длительном вымывании кальция из кости развивается остеопороз, а при длительной стимуляции ПТГ   происходит декомпенсация.  Эта ситуация укладывается в понятие вторичного гиперпаратиреоза,  как ответа паращитовидных желёз на гипокальцемию, возникающую при недостатке витамина Д, сниженной реабсорбции кальция в почках и компенсируемую усиленной резорбцией кости. При нормальном кальции паратиреома (доброкачественная опухоль паращитовидной железы -  гормональноактивна) маловероятна. При длительном существовании этого состояния возможна гиперплазия паращитовидных желёз и развитие паратиреомы. При этом, со временем, гипокальцемия  перейдёт в  гиперкальциемию, то есть разовьётся третичный гиперпаратиреоз.   Дополнительные факторы: снижение физической активности в пожилом возрасте, Снижение уровня гормона роста и замедление процессов ремоделирования кости.

          Идиопатический остеопороз рассматривают как остеопороз взрослых неясной этиологии. Возможно, причина не доказана.  Имеются данные частой связи этой формы остеопороза в прошлом с изменениями количества и соотношений половых гормонов.

4.      Стероидный остеопороз.   Влияние кортизола на кость.

Чаще имеет значение избыток гормона, нарушение его суточного ритма в крови, длительность нарушений и возраст. Так, если надпочечниковые андрогены повышаются с половым созреванием и снижаются в период климакса (с пиком 12-50лет),  то кортизол в подростковом периоде не увеличивается, а в климактерическом не снижается, а даже увеличивается.  При избытке кортизола (одного из стрессовых гормонов) и нарушении суточного ритма влияние кортизола на кость настолько велико, что кальций и фосфор нормальными механизмами регуляции и их мощностями не может обеспечить нормальную ремодуляцию (перестройку кости) кости и усвоение кальция и фосфора костями. При этом избыток кальция в крови как через аварийный шлюз, сбрасываются почками в мочу, часто образуя при этом камни в мочевыводящей системе. В современной жизни мочекаменного диатеза становится больше, и этот механизм имеет не последнее значение в этом процессе. 

          Кортизол тормозит всасывание кальция в кишечнике. Кортизол, как катаболический гормон, усиливает синтез протеаз, увеличивая распад белка. В том числе снижая активность транспортного белка по переносу кальция, кальмодулина. Концентрация кальция в крови снижается. Запускается стимуляция паратиреоидного гормона, который в почке подавляет реабсорбцию фосфора, и увеличивает реабсорбцию кальция и стимулирует синтез кальцитриола для активизации кальмодулина (а его, кальмодулина,  мало, так как синтез подавлен из-за кортизола, а распад повышен – катаболическое действие).

          Стресс резко увеличивает потребности в кальции для работы мышц и усиления метаболизма (кальций для работы из крови уходит). Кальция при этом явно не хватает для восполнения дефицита. Запускается ремодуляция кости, для восполнения кальция и фосфора в крови , который снижен. Другими словами, стресс с повышением кортизола не может обеспечить потребности в увеличении кальция через всасывание его в кишечнике – правая часть схемы. (Гипокальцемия - стимуляция ПТГ – стимуляция синтеза кальцитриола – активизация кальмодулина – усиление всасываемости кальция в кишечнике) и увеличение реабсорбции кальция в почках через стимуляцию того же ПТГ(паратиреоидный гормон). ( рис. 4, правая часть схемы). Откуда покрывается дефицит в кальции?  ПТГ стимулирует  остеобласты и остеокласты. По этому механизму ПТГ скорее можно причислить к стрессовым гормонам. Для реализации преодоления стресса, а именно, сокращение мышц, работу ферментов,  реализации активно протекающих биохимических реакций, где требуется большое количество кальция, требуется   быстро и много получить кальция. Природа предусмотрела одновременное включение  прямого действия кортизола на кость. (Левая часть схемы, рис. 4.)  Кортизол подавляет активность остеобластов в силу своего катаболического действия, активизируя действие протеаз (ферментов, разрушающих белок). К тому же кортизол имеет прямое стимулирующее влияние на остеокласты, которые содержат большое количество протеаз, то есть, приспособлены для распада кости, её резорбции. Ещё больше стимулируя распад кости.

Рис. 4

В итоге процесс идёт с преобладанием не синтеза кости, а распада, вымывая кальций и фосфор из кости для поддержания нормальной концентрации их в крови. Та часть регуляции, стимулируемая  ПТГ остеобласты, в сумме итогов недостаточна для ремодуляции кости. Стимулируются в основном только остеокласты, а процессы синтеза подавлены из-за катаболического действия кортизола, в том числе и на белки. Нужен кальций для преодоления стрессовых нагрузок и его берут из кости.  После работы, в норме, кальций должен поступит опять в кость. При этом повышается выделение анаболических гормонов, которые увеличивают поступление кальция в кость, а стрессовых (катаболических) снижается. Но при избытке кортизола, и нарушении его суточного ритма и недостатке анаболических (половые, нсулинорезистентность и т.д.) избыток кальция как через шлюз выводится  почками в мочу, а не идёт обратно в кость.

          При   отмене  экзогенных (лекарства) глюкокортикоидов   гиперкальциурия   сохраняется даже спустя    6-12 месяцев.  Для устранения гиперкальциурии назначают гидрохлортиазид 25мг. 2 раза в сутки и калий. Каждые 2 месяца измеряют суточную экскрецию кальция.  После нормализации назначают витамин Д (эргокальциферол 50000ед 2раза в неделю или кальцефедиол 50мг 4р в неделю) и кальций, 800мг в сутки, в пересчёте на ионизированный. Контролируют кальций в суточной моче и крови каждые  8 недель. Возможны назначения параллельно других средств  для лечения остеопороза.

При эндогенном (Кушинге) лечение хирургическое и медикаментозное. Долечивают остаточный остеопороз по обычным основным принципам. (Препараты кальция и витамина Д, физические нагрузки, половые гормоны, бисфосфонаты, кальцитонин.)

5        Влияние  тиреоидных гормонов на кость.

  Имеет значение избыток тиреоидных гормонов (гормоны щитовидной железы), приводящий к усилению резорбции кости. Не имеет значение, вводятся они извне или вырабатываются в организме.

  Из многообразия их эффектов на ткани,  резорбтивное (рассасывающее) влияние на кость в основном обусловлено их прямым действием на остеокласты, увеличивая их количество и активизируя их работу. Параллельно идёт стимуляция и остеобластов (повышается щелочная фосфатаза и остеокальцин), которые усиливают как синтез кости (в меньшей степени), так стимулируют остеокласты (распад кости). Тиреоидные гормоны активизируют главным образом остеокласты, а не остеобласты.  В итоге резорбция кости преобладает над синтезом.

  Активизация клеток происходит в основном двумя путями.

1.Увеличением активности митохондрий при выделении энергии путём повышения клеточного дыхания, потребления кислорода с образованием АТФ.

 2. Увеличения рецепторов к катехоламинам (адреналин), за счёт b-адренорецепторов, и соответственно растрате выработанной энергии (АТФ). Действие сходно с возбуждением симпатической нервной системы.

  Кроме того, изменяется дисбаланс других гормонов, влияющих на кость. Снижаются гормоны, поддерживающие образование кости: эстрогены, соматотропный гормон, и витамин Д. Катехоламины и ПТГ (паратиреоидный гормон) оказываются в относительном избытке, что клинически очень сходно с возбуждением симпатической нервной системы, а в возбуждённом состоянии организм требует для работы больше кальция.

  Дополнительно при усилении моторики в кишечнике (стимуляция тиреоидными гормонами), витамин Д и кальций не успевает  всосаться.

   Имеет значение и  действие тиреоидных гормонов при их избытке на метаболизм (в нормальных колличествах тиреоидный гормон действует как анаболик), заключаюшийся в  катаболическом действии на белки, повышает липолиз жиров, стимулирует глюконеогенез с замедлением синтеза гликогена, повышая глюкозу в крови.

Всё это приводит к увеличению кальция в крови до верхних границ нормы или чуть выше, и сбрасывания его почками, так как назад в кость при дисбалансе гормонов он поступает не весь, что взят. При этом повышение кальция в крови уменьшает выработку ПТГ и снижение синтеза кальцитриола который нужен для всасывания кальция в кишечнике и созревания остеобластов.

  При многообразии звеньев кальциевого обмена и факторов влияющих на него, метаболизм при избытке тиреоидных гормонов выстраивается таким образом, когда преобладают стимулы на резорбцию кости, а не синтез (хотя и повышается щелочная фосфотаза и остеокальцин), при слегка повышенном кальции в крови  и сниженном ПТГ и кальцитриоле.  

  Если при этом состоянии   присоединяется ещё один неблагоприятный фактор, резорбция кости увеличивается. Например, физиологическое возрастное снижение половых гормонов, особенно эстрогенов у женщин, которое дополнительно снимает тормозное действие остеобластов на остеокласты. Или обездвиживание, особенно в молодом возрасте, которое перестаёт стимулировать остеобласты и синтез кости, а активность отеокластов остаётся без изменений.   

  Гипокинетический остеопороз развивается у длительно прикованных к постели. У таких больных повышенный кальций в крови и гиперкальциурия (повышенное выделение кальция почками), который купируется кальцитонином,  обильным питьём.  Препараты кальция и витамина D противопоказаны. Больной должен как можно раньше начать самостоятельно двигаться.

Лечение при избытоке тиреоидных гормонов заключается в нормализации тиреоидный гормонов в крови. Остаточный остеопороз лечится по обычным принципам.

Рис. 5

6.        Сахарный диабет и остеопороз.

Нарушение углеводного обмена и тесно с ним связанного жирового и белкового,  приводят к нарушению минерального обмена. Но если сахарный диабет компенсирован, и хорошо управляем, да если нет слабости в регуляции других звеньев метаболизма костной ткани, остеопороз не развивается, или уж, по крайней мере, долго не проявляется клинически.  Чаще остеопороз встречается при ИЗСД (инсулинозависимый сахарный диабет).  Но так как ИНСД (инсулинонезависимого сахарного диабета) значительно больше, учитывая его начальные стадии и состояния связанные с инсулинорезистентностью,  и соответственно борее частые нарушения других систем,  участвующих в метаболизме костной ткани (в абсолютных цифрах), редко встретишь  больного с сахарным диабетом и без болей в позвоночнике или суставах.  До переломов доходит правда не больше,  чем при других причинах остеопороза. Или даже меньше. Исследований на эту тему мало, цифры патологии костной ткани при сахарном диабете колеблются от 0,1% до 77,8%.

Недостаток инсулина, или инсулинорезистентность нарушает накопление и реализацию энергии в клетках. Кроме того это влечёт за собой снижение биосинтеза белка и анаболических процессов.  Всё это ведёт к снижению активности остеобластов.  Снижается ремодуляция (перестройка)  кости, что ведёт к снижению щелочной фосфатазы (показатель активных процессов в костной ткани),  и синтеза коллагена.  Из-за недостатка инсулина может иметь место недостаток активных метаболитов витамина D. Это ведет к снижению всасывания кальция в кишечнике. Чем менее компенсирован диабет, тем выше эти нарушения.  Развивается метаболический ацидоз, который также усиливает развитие остеопороза.

 Больные сахарным диабетом в подавляющем большинстве недостаточно активны физически. При передозировке сахароснижающих препаратов включаются контринсулярные гормоны (гормоны, ослабляющие действие инсулина), ведущие к разрушению кости.  То есть катаболические процессы преобладают над анаболическими.  А кальций для работы нужен всегда.  И он берётся из кости, а назад не может войти и уходит через почки.  В конечном счете, создается отрицательный баланс кальция в организме, что и усиливает резорбцию костной ткани. И чаще это пациенты с неудовлетворительным уровнем гликемического контроля (поддержание концентрации сахара в крови на оптимальных цифрах). Снижение обмена и скорости образования костной ткани, уменьшение биосинтеза коллагена и хрящевой ткани выявлены в условиях экспериментального диабета. Предполагается, что одна из причин  этого является подавление активности остеобластов и остеокластов вследствие избыточного влияния глюкокортикоидов и снижения уровня паратгормона, установленное при сахарном диабете в клинических и экспериментальных исследованиях.  Появление осложнений диабета говорит о плохой компенсации, а сами осложнения добавляют разрушение костно-мышечной (опорно-двигательной) системы (микроангиопатия, гипогонадизм,  дефицит СТГ,  дефицит массы тела часто имеет место при СД I типа, а ретинопатия, нейропатия и ангиопатия -состояния co сниженной функцией органа- ведут к увеличению риска падений.)

В последние годы появились данные об уменьшении риска возникновении сахарного диабета у людей с высоким содержанием -  витамина Д.  Логично предположить - недостаток витамина Д (гиповитаминоз) способствует развитию сахарного диабета. (См. часть 2.)  Всё это укладывается в изменения образа жизни, внешние воздействия на человека, характерные для жизни в развитых странах.

Лечение.

 Включает   1.  Наиболее полную компенсацию сахарного диабета.  Желательно до степени человека без диабета. А это не только поддержание нормогликемии (нормальные цифры сахара крови) препаратами, но и физическая активность, правильное питание, и работа эмоционально поведенческой сферы. А также поддержание нормального давления, и показателей жирового обмена. Но, к  сожалению, пациенты не достаточно выполняют все  эти рекомендации,  да ещё с интересом и радостью (положительными эмоциями), которые способствуют выделению в организме анаболических гормонов и восстановлению кости.

2. Коррекция нарушенных других звеньев, участвующих в метаболизме кости. (Выявить и устранить.) Нарушение углеводного обмена лишь проявляет и усиливает эти нарушения.

Страдания (развитие остеопороза) обратно пропорциональны степени  компенсации этих двух пунктов.  И переходят в новое качество при остеопоротических переломах, которые возникают внезапно, неожиданно для пациента.

7         Гиперкальцемия,  гипокальцемия

(повышенный и пониженный кальций в крови)

 Главные регуляторы обмена кальция и фосфора — ПТГ (паратиреоидный гормон), витамин D и кальцитонин.

На процесс метаболизма в кости влияют многие другие факторы, встречающиеся реже. При их нарушении, они могут стать ведущими. Это всё, что стимулирует или тормозит работу паращитовидных желёз.

Главный механизм  через концентрацию кальция в крови. В норме, если кальция в крови много,  выделение паратгормона (ПТГ) замедляется, если кальция мало, выделяется паратгормона больше.  Снижение кальция в крови активизируют рецепторы и связанный с ним белок на паращитовидных клетках, что и запускает синтез и выделение ПТГ.

  Главная функция ПТГ  -  поддержание концентрации кальция в крови в основном через стимуляцию остеокластов и резорбцию (рассасывание) кости с поступлением кальция в кровь. 

Кроме того, ПТГ снижает экскрецию кальция в почках, стимулирует синтез кальцитриола, который увеличивает всасываемость кальция в кишечнике. Кальцитриол в свою очередь контролирует синтез  препроПТГ. Кроме кальция, повышение концентрации магния подавляет секрецию ПТГ.

Метаболизм витамина D разобран во второй  части.

 Кальцитонин –гормон, по основнову действию антагонист ПТГ. Тормозит резорбцию костной ткани. При повышении кальция в крови, реагируют рецепторы и связанный с ним белок на парафоликулярных клетках щитовидной железе, которые в течение минут выделяют кальцитонин и останавливают работу остеокластов и резорбцию кости,  а так же стимулирует остеобласты,  запуская синтез кости и поступление кальция в кость.

  Кроме того он тормозит реабсорбцию кальция и фосфора в почках, увеличивая их выделение почками и тормозит всасывание кальция в кишечнике.  Следовательно, его действие направлено на снижение кальция в крови.

   Ещё особенность, секреция кальцитонина снижается при снижении количества эстрогенов, которые также тормозят работу остеокластов. При дефиците эстрогенов  происходит ещё большая резорбция кости.

  Уровень кальцитонина возрастает при медуллярном раке щитовидной железы, раке лёгкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и желудка. Болезни, вызванные избытком кальцитонина не известны.

На рисунке 6 представлены потоки перемещения кальция в организме и основные (магистральные) пути регуляции его.

Концентрация Са²⁺ в сыворотке крови регулируется с высочайшей точностью; она меняется в очень узких пределах. При ее снижении паращитовидные железы увеличивают секрецию паратгормона, в то время как активность клеток, продуцирующих кальцитонин, ингибируется. Напротив, при повышении концентрации Са²⁺ секретируется кальцитонин, а активность паращитовидных желез снижается. Паратгормон повышает концентрацию Са²⁺ в крови, действуя на кости, кишечник и почки. Кальцитонин снижает ее, действуя главным образом на кости. При нормальной концентрации Са²⁺ в крови обе железы продуцируют небольшое количество гормонов; с повышением уровня Са²⁺ выявляется линейная зависимость между его концентрацией и скоростью секреции кальцитонина. С падением уровня Са²⁺ возникает обратная зависимость между его концентрацией и скоростью секреции ПТГ, т. е. чем ниже концентрация Са²⁺, тем выше скорость секреции паратгормона.  Иными словами,  когда уровень Са²⁺ нормализуется, исчезает стимул. Главным регуляторным гормоном в этой системе является паратгормон.  Физиологическая роль кальцитонина при нормальных колебаниях концентрации кальция в сыворотке сомнительна.

Рис. 6

Метаболические болезни костей могут протекать как с избытком, так и недостатком концентрации кальция в крови.  Надо отметить, что прямо противоположные причины приводят к однонаправленным изменениям концентрации кальция в крови. Так вторичный гиперпаратиреоз и гипопаратиреоз протекает с гипокальциемией. При этом большинство состояний, как при избытке, так и недостатке кальция в крови приводит к остеопении (ненормально низкую массу кости.) В остеопении можно различить:

 остеопороз – одновременная потеря органического матрикса и минеральных веществ,  

остеомаляцию – недостаточная минерализация кости,  и

фиброзно-кистозный остит – усиленная резорбция органического матрикса и минеральных веществ, наблюдаемая при тяжёлом  гиперпаратиреозе и активации остеокластов.

Необходимо в каждом конкретном случае кроме этиологии (причины) выяснять патогенез (механизм, цепочки нарушений метаболических реакций) иначе мы  можем ошибиться в помощи.

В норме процессы образования и резорбции кости уравновешены. Факторы, нарушающие эти процессы условно можно поделить на несколько групп.

  1. Дефицит  минеральных веществ в пище,   всасывание их в кишечнике,  дефицит витамина Д  или нарушение его метаболизма. См. часть №1 и №2.

  2. Изменение в гормональной регуляции, в том числе и возрастные, приводящие к нарушению захвата кальция костью и нарушению образования органического матрикса. См. часть №3, №4, №5, №6.

  3. Врождённые нарушения - недостаток тех или иных ферментов, участвующих в обмене кальция и органического матрикса (синтеза коллагена).

  4. Длительная обездвиженность или недостаточная физическая активность.  Увеличение физических нагрузок увеличивает плотность кости до 17%.

  5. Почечная остеодистрофия. См. часть №8.

  6. Влияние на кость лекарств   инфекций  и опухолей.

Наибольшее значение имеют пункты 1, 2, 4.

А. В патологии повышенный кальций  (гиперкальциемия) будет при:

1.Усиленное вымывание кальция из кости.

Это  первичный гиперпаратиреоз. (В 80% это аденома, в 15% гиперплазия паращитовидных желёз, 1-5% рак околощитовидных желёж.)   

Не путать со вторичным – это ответ паращитовидных желёз на длительную гипокальциемию, развивающуюся  при недостатке витамина Д, хронической почечной недостаточности.  Тут уменьшается реабсорбция кальция в почках и синтез кальцитриола. Длительная стимуляция паращитовидных желёз может привести к остеомаляции и к развитию аденомы или гиперплазии.

Это  опухоли костей, в том числе метастазы  в кости. Паранеопластическая гиперкальцемия, чаще при раке лёгкого, почек, мочевого пузыря, молочной железы, миеломной болезни,  лимфомах,  лейкозах, толстой кишки, предстательной железы. Опухоль секретирует вещества, стимулирующие вымывание кальция из кости и реабсорбцию кальция в почках.

Это обездвиживание и малые физические нагрузки также стимулируют  ПТГ.

Это тиреотоксикоз.  Гипервитаминоз А.  Болезнь Педжета,

2.Усиленное всасывание кальция в кишечнике (гипервитаминоз Д,   гранулематозы -фермент опухоли переводит неактивный витамин Д в активный,  опухоли секретирующие витамин Д) – то есть всё связано с повышением действия вит. Д, а также при употреблении большого количества молочных продуктов и антацидов, содержащих кальций и витаминаД.

3.Пониженная экскреция кальция в почках (болезни почек, наследственные болезни – дефекты рецепторов к кальцию, острая почечная недостаточность.)

4.Пониженное поглощение кальция костной тканью (интоксикация алюминием?)

5. Эндокринные нарушения (гормоны щитовидной железы (Т3, и Т4) стимулируют остеокласты – см. пункт 1. Тиреотропный гормон непосредственно влияет кость. Феохромацетома. Надпочечниковая недостаточность.

6.Лекарства (тиазидные диуретики,  литий,  эстрогены, тамоксифен,   ролаксифен, гепарин – напрямую стимулирует остеокласты,  парентеральное питание)

Клиника:  Н.С. - слабость, сонливость, депрессия нарушение памяти. ЖКТ – снижение аппетита, тошнота, язвенная болезнь, ЖКБ, запор. Мышцы – слабость,  подагра, хондрокальциноз.  Сердце – брадикардия, гипертония, укорочение Q-T. Обызвествление сосудов. Почки – МКБ, полиурия и полидипсия, почечный канальцевый ацидоз. Глаза – катаракта.

Это в большей степени  редкие и трудно диагностируемые болезни.

Наибольшее значение имеет гиперпаратиреоз (паротиреома).  (В 80% это аденома, в 15% гиперплазия паращитовидных желёз.)

Если кальций высокий (3 и более) всегда надо об этом помнить, особенно после 70 -75-лет и обследовать. Диагноз  чаще устанавливается  в крупных центрах. При  опухолях других органов возможно развитие псевдогиперпаратиреоза. Надо искать опухоли яичников, бронхов, поджелудочной или молочной желез.  Кроме того, гиперпаратиреоз может быть обусловлен множественными эндокринными аденоматозами (МЭА) I и II типа(5%). При подозрении всегда есть смысл направить пациента к специалисту.

Для подтверждения диагноза гиперпаратиреоза имеют значение следующие критерии:

1. Гиперкальциемия более 3 ммоль/л (в основном за счет фракции  ионизированного кальция) и гипофосфатемия.

2. Повышается активность щелочной фосфатазы (более 10 ЕД по Боданскому).

3. Моча имеет низкую относительную плотность (ниже 1010) - гипоизостенурия и полиурия.

4. Гиперкальциурия (более 6- 11 ммоль/сут или 200 мг/сут) и гиперфосфатурия.

5. Повышается уровень ПТГ в 3-5 и более раз по сравнению с нормальными значениями.

6. Экскреция цАМФ с мочой повышена.

7. Возрастает экскреция 1,25-(OH)2-D (кальцитриол).

8. Рентгенологически выявляются характерные изменения скелета - диффузный остеопороз, участки декальцинации с кистоподобными образованиями (фиброзно - кисозный остит), участки субпериостальной резорбции и др. Возможно обнаружение участков обызвествления сосудов, кальцинатов во внутренних органах.

9. Для топической диагностики используется визуализация паращитовидных желез при помощи  УЗИ ангиографии, сонографии, компьютерной томографии, ЯМР, термографии, сцинтиграфии. 

  Лечение хирургическое. При невозможности или рецидиве – медикаментозное.

  Лечение  гиперкальцемии заключается в назначении жидкости,  фурасемида, бисфосфонатов,  калциотонина. В дальнейшем по возможности от этиологии.

В норме  тормозят работу паращитовидных желёз и выделение ПТГ высокий кальций в крови (гиперкальциемия).  Низкий кальций в крови стимулирует выделение ПТГ.

Б. При патологии пониженный кальций  (гипокальциемия) в крови будет, если  

 1.Мало выделяется ПТГ при аутоиммунном разрушении железы,   хирургическом удалении железы, или облучении её, в том числе йодом 131,  или поражении при гранулёматозах или метастазах,   гемохроматозе,  болезни Вильсона,  интоксикации аюминием (обнаруживают отложение железа, меди, алюминия в железе),  генетические нарушения в виде гипоплазии паращитовидных желёз, в том числе идиопатическом гипопаратиреозе.

 2. При понижении магния в крови подавляется  секреция ПТГ  и возникает резистентность к ПТГ при  дефиците магния  менее 1мэкв./л.  Повышение магния в крови,  а также лечение амифостином - также может подавлять секрецию ПТГ.

 3. Резистентность к ПТГ развивается при малом количестве рецепторов к кальцию в паращитовидных железах. (Псевдогипопаратиреозы – генетические дефекты, во всех, на фоне повышенного ПТГ наблюдается гипокальцемия и гиперфосфатемия.)

 4. Нарушения  обмена  витамина Д. (см. часть 2.)

5.Усиленном захвате кальция костями. (Синдром голодных костей)

       Немного подробнее о дефиците магния. Одна из частых причин гипокальцемии.

Первичная обусловлена наследственными нарушениями всасывания магния в кишечнике или реабсорбции магния в в почках. (редко)

Вторичный дефицит магния наблюдается при алкоголизме с недостаточным питанием, нарушением всасывания магния в кишечнике, длительным лечением тиазидными диуретиками,  нарушении функции почек, лечением аминогликазидами и некоторыми другими препаратами. Происходит снижение ПТГ и развивается резистентность костной ткани  и почек к ПТГ. В крови определяются низкие цифры магния, кальция, ПТГ, кальцитриола. Суточная экскреция магния менее 1 мэкв/л. Устраняется заместительной терапией

Клиника гипокальцемии:

1.Судороги мышц, могут быть парестезии, ларингоспазм, спазмы кишечника, гиперрефлексия, а также снижение памяти,  психоз, паркинсонизм, эпилептические припадки.   Постепенно проходят после устранения гипокальцемии.   

2.Развитие катаракты.   

3.Сердечная недостаточность с удлиненным Q-T,  гипотония, проходящие после устранения гипокальцемии. 

4.Нарушение всасывания витамина В12 и развития макроцитарной,  мегалобластной анемии,  проходящей после устранения гипокальцемии.

   Лечение: кальций и витамин Д,  при гипомагниемии – магний. По возможности коррекция причины.

Наибольшее значение имеют  нарушения  обмена  витамина Д. (см. часть 2.)  и дефицит магния.

В заключение этой части пример  нарушения концентрации кальция в крови - чисто практическое наблюдение. Часть пожилых пациентов, чаще по весне страдают зудом, не проходящим ни при каком лечении. Зуд локальный или более распространённый, сильно отравляющий жизнь (снижающий качество жизни).  Проходит обычно самостоятельно ближе ко второй половине лета. Механизм возникновения этого зуда: за зиму истощаются запасы витамина Д (отсутствие солнечной инсоляции играет не последнюю роль, как стимулятор выработки витамина D – см. часть2). Развивается гипокльциемия,  и у части пациентов  титры ПТГ возрастают очень сильно. По сути, возникает вторичный гиперпаратиреоз (со сниженным кальцием в крови), который и  имеет в своей клинике такой зуд. А так как у нас в стране до 80% пожилых страдает гиповитаминозом витамина Д. такая ситуация не редка. Решение простое. Начать принимать достаточные дозы активных форм витамина Д. Активные формы начинают действовать быстро. Предварительно следует посмотреть кальций крови.  Дополнительно  включить продукты, богатые кальцием и лекарственную форму кальция 600 -1000 мг в сутки в пересчёте на ионизированный кальций. Как только концентрация кальция придёт в норму, прекратится гиперстимуляция паратиреоидного гормона, он снизится до нормы и зуд исчезнет. Естественным путём это происходит летом, когда солнце восстановит минимум витамина D.

8           Почечная остеодистрофия.

Это поражение кости возникает при хронической почечной недостаточности (ХПН), где страдает клубочек, а затем и канальцы.

  Отдельно можно выделить заболевания с поражением только канальцев.  Это заболевания с конечным проявлением токсических или метаболических повреждений проксимальных канальцев при различных заболеваниях и патологических состояниях. (Множественная миелома, амилоидоз, нефротический синдром, иммунные расстройства, витамин D-зависимый рахит, воздействие лекарственных средств и наследственное поражение проксимальных канальцев - синдром Фанкони.)

  Этих больных не много в общей патологии опорно-двигательного аппарата, и о ней знают подробнее узкие специалисты (нефрологи, врачи проводящие гемодиализ …). Врачи общей практики передают таких больных уже после начальных стадий заболевания.  

   Нарушение фосфорно-кальциевого обмена при ХПН появляется уже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ), равной 70 мл/мин. Чем выше степень ХПН, тем выраженней остеодистрофия, которая объединяет 4 формы (остеомаляция, фибрознно-кистозный остеит, остеосклероз, остеопороз).

Нарушения минерального обмена при ХПН характеризуются гиперфосфатемией.

Причина -  нарушения клубочковой фильтрации.  Снижение скорости клубочковой фильтра­ции сопровождается гиперфосфатемией (повышение количества фосфатов в крови), которой способствует уменьше­ние концентрации   ионизированного кальция в сыворотке крови.

  Вторая точка приложения – клетки проксимального нефрона, где происходит синтез кальцитриола, нужного для  всасывания кальция в кишечнике.  Гипокальциемия, развивается из-за пониженной продукции в почках 1,25-дигидроксикальциферола - (1,25(OH)₂D-кальцитриола)

Сочетание гиперфосфатемии и гипокальцемии запускает остальные проявления почечной остеодистрофии.  Гиперфосфатемия  дополнительно тормозит конверсию 25(ОН)D в 1,25(ОН)₂D (синтез кальцитриола). Гипокальциемия усиливает продукцию ПТГ, и так далее.

   На начальных стадиях развивается обычно остеомаляция. Обнаруживают снижение уровня кальцитриола, нужного для всасывания кальция в кишечнике, и повышение уровня ПТГ. Возможно, что именно снижение синтеза кальцитриола с последующей гипокальциемией в результате уменьшения всасывания кальция в кишечнике и является пусковым моментом к избыточному синтезу ПТГ.  То есть, основная причина  гипокальцемии является снижение продукции 1,25(ОН)₂D_з (кальцитриола).

При нарастании ХПН на первый план выступает фибрознно-кистозный остеит, вызванный избыточной секрецией ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз).

Остеосклероз развивается чаще на поздних стадиях ХПН. Плотность кости увеличивается, очаги усиленного образования матрикса начинаются минерализоваться.

 У таких больных возможно развитие вне костной  кальцификации, особенно когда произведение кальций-фосфор превышает 60.      Обычными местами кальцификации являются кровеносные сосуды среднего калибра, подкожная клетчатка, суставные и околосуставные ткани, глаза, миокард и легкие.

  Проявлениями этого процесса могут быть симптом "красных глаз", изнуряющий кожный зуд, артропатии, синдром "псевдогипертонии" при кальцификации плечевой артерии, кальцификация артерий сердца и мозга (инфаркт, инсульт), синдром легочной гипертензии и тотальное нарушение микроциркуляции.  Симптомокомплекс вторичного гиперпаратиреоза в результате многогранного действия паратгормона может дополняться периферической невропатией, энцефалопатией, кардиомиопатией, эрозивно-язвенным поражением желудка и кишечника, импотенцией. Патогенез каждого из этих проявлений вызывает интерес, но требует отдельного разбора. Ведь подобные нарушения происходят не только при ХПН и остеодистрофии, а и при любых гипокальциемиях и гиперпаратиреозах. Понимание этих процессов открывает причинно следственные связи, которые включаются при других состояниях. Встает вопрос что первично, а что вторично. Так часто в конце зимы и весной у пациентов появляется зуд кожи, не поддающийся лечению. Не симптом ли это гиповитаминоза Д и сезонно (эпизодически) развивающегося вторичного гиперпаратиреоза?

Остеопороз при ХПН обычно сочетается с другими формами поражения костей. Причина – Гипокальциемия, вторичный гиперпаратиреоз, канальцевый ацидоз и потеря белка.

Чем раньше начать коррекцию нарушенного калций-фосфорного обмена, тем дольше будет высокой качество жизни у таких больных. Контроль гиперфосфатемии, профилактика и раннее лечение вторичного гиперпаратиреоза являются важными проблемами. Их коррекция может предупредить серьёзные осложнения. Если больному назначить диету со сниженным содержанием фосфора, можно на некоторое время блокировать компенсаторное повышение секреции паратгормона (ПТГ). В ранней стадии ХПН возможно повышение концентрации ПТГ без серьёзной гиперфосфатемии. 

   При уменьшении скорости клубочковой фильтрации до 20 мл/мин., ПТГ больше не в состоянии повышать экскрецию фосфора. Развивается персистирующая гиперфосфатемия и вторичный гиперпаратиреоз.  Повышению концентрации ПТГ способствует и снижение синтеза кальцитриола в почках.  Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике, ведет к гипокальцемии  и развитию остеомаляции. Гипокальцемия  дополнительно стимулирует выработку ПТГ,  что способствует усиленной костной резорбции и остеокластическому разрушению костной ткани.)

 Необходимо назначать фосфат-связывающие препараты для того, чтобы связать фосфаты, поступающие с пищей.

  При хронической гиперфосфатемии организм может бороться с уменьшением уровня кальция в плазме за счёт компенсаторных механизмов. Поэтому гиперфосфатемия может наблюдаться как при нормальном, так и при повышенном уровне кальция.

Диагноз. Рентгенограммы костей, денситометрия. Биопсия костей - самый точный метод. Биохимические анализы используют для контроля эффекта лечения. Исследуют в крови содержание кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, ПТГ, а также концентрации витамина D и алюминия, щелочной фосфатазы и остеокальцина.

В лечении на первом месте борьба с гиперфосфатемией.

Диета и фосфат-связывающие препараты - связывают поступающие с пищей фосфаты и таким образом уменьшают их всасывание из кишечника в кровь.  Применение карбоната кальция значительно чаще осложняется гиперкальциемией, чем применение ацетата кальция. В то же время, оба препарата способствуют кальцификации мягких тканей.  Можно также употреблять магний-содержащие или алюминий-содержащие препараты. Последние очень эффективны, однако из-за многочисленных побочных реакций, возникающих, например, от интоксикации алюминием, их можно назначать только на непродолжительное время - не более 2-4 недель.

Новые фосфат-связывающие препараты (RenaGel®) являются синтетическими и проявляют своё действие, связывая фосфор в кишечнике, не действуя при этом на обмен кальция. Оптимальным считается использование препарата Sevelamer (ренагель), не содержащего ни алюминия, ни кальция. Препарат в виде монотерапии или в сочетании с небольшими дозами карбоната кальция снижает уровень фосфора в крови, не усугубляет кальцификацию сосудов. Одновременно у больных понижается концентрация в крови холестерина липопротеидов низкой плотности, что немаловажно для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В случае развития при приеме ренагеля диспепсии (нечасто) необходима отмена препарата.

Кальциймиметические средства - органические соединения с небольшой молекулярной массой, способные активировать CaR и тем самым уменьшать высвобождение ПТГ - модуляторы кальцийчувствительных рецепторов. Концентрация кальция в сыворотке крови на фоне приема указанных препаратов в большинстве случаев существенно не изменяется, а фосфора - понижается. Считается, что применение этих соединений (сенсипар) в сочетании с небольшими дозами метаболитов витамина D и при контроле гиперфосфатемии ренагелем - наиболее перспективный способ лечения ВГПТ (вторичного гиперпаратиреоза). В эксперименте кальциймиметические средства также тормозили гиперплазию ПЩЖ (паращитовидной железы). К сожалению,  не зарегистрированы в Украине

Кальцитриол можно начинать принимать только после нормализации уровня фосфата в сыворотке. Или в начальных стадиях ХПН, когда ещё нет повышения уровня фосфатов. Его также используют как профилактическое средство для предупреждения возникновения вторичного гиперпаратиреоидизма. Применение кальцитриола понижает уровень ПТГ и улучшает гистологическую картину костной ткани. Обычно же начинают лечение тогда, когда уровень ПТГ в 2-3 раза выше нормального значения. Доза зависит от уровня ПТГ, способ применения может быть пероральный или внутривенный. К серьёзным осложнениям относится гиперкальциемия, поэтому больные нуждаются в контроле уровня сывороточного кальция. (Переход в третичный гиперпаратиреоз.)

Не менее эффективен при почечной остеодистрофии  также 1 α(ОН)D_з - альфакальцидол

 К сожалению, метаболиты витамина D повышают всасывание фосфатов в кишечнике, поэтому в случае гиперфосфатемии приём таких препаратов, как кальцитриол, должен быть прекращен.

 Паратиреоидэктомия является методом выбора при лечении тяжёлого вторичного гиперпаратиреоза. Абсолютным показанием считается возникновение фиброзного остеита, который невозможно корригировать путём лечения кальцитриолом, или персистирующей гиперкальциемии с повышенным значением ПТГ. Также и диссиминирующий кожный некроз является показанием к хирургическому удалению паратиреоидных желез. Относительными показаниями являются возникновение кальцификатов мягких тканей, неподдающийся лечению кожный зуд, а также увеличение паратиреоидных желез с одновременным высоким уровнем ПТГ.

9.         Работа нервной системы и её влияние на метаболизм кальция.

       Условно можно разделить на механизмы высших нейроэндокринных факторов, и влияние на их работу психоэмоциональных  и поведенческих программ как наследуемых, так и приобретённых.

Поведенческие программы, ведущие к хроническому стрессу, включают нейроэндокринные механизмы на вымывание кальция из костей и уменьшение прочности кости. При стрессе с одной стороны блокируется выделение половых гормонов с другой, активизируются  паращитовидные железы с выделением ПТГ. Это приводит  к активизации остеобластов, снятию тормозного влияния половых гормонов на остеокласты и повышению кальция в крови, который нужен для активной мышечной работы и активизации других ферментных процессов, нужных для активной работы по защите от опасности индивида. Хронический стресс подразумевает  постоянное напряжение этих систем. Внешне человек может быть спокоен. Более того он сам думает и говорит, что он не нервничает, с ним  всё нормально. Для его понимания это состояние уже норма. Со стороны мы не видим, что он переживает, или раздражителен, или угнетён. А спроси, счастлив ли он, всё ли в его жизни устроено, как он хочет. Какой получишь ответ? А если солжёт? Ложь сама по себе является для человека стрессом.  В душе при этом его постоянно гложет та или иная житейская проблема, часто превращающаяся в умственную жвачку. Негативно окрашенные эмоции, слабой интенсивности, но постоянно действующие поддерживают запущенный механизм активизации симпатической нервной системы, системы АКТГ – надпочечники, повышение тонуса мышц. Блокируются анаболические процессы. В том числе и продукция половых гормонов. Ведь когда есть опасность, нам не до секса. Организм работает по принципу маятника. В норме запускается то анаболические системы, то катаболические (стрессовые).

 Опасность→ стресс→ работа→  победа → быстрое заживление ран, накопление и репродукция (размножение). А тут происходит смещение маятника в сторону преобладания процессов, запускающих вымывания кальция из кости, для быстрой и активной работы. Стресс  → снижение кальция в крови (подготовка для мышечной работы, активизация ферментных систем, участвующих в этом и требующих для своей работы кальций). Кальций быстро можно взять только из кости. Внешняя цепь (увеличение реабсорбции кальция в почках, усиление синтеза  кальцитриола в почках) не достаточна для восполнения кальция в крови и уж совсем не влияет на накопления кальция в кости. Процессы синтеза и накопления при стрессе тормозятся. После стресса и работы, в том числа мышечной,  если маятник не качнулся в противоположную сторону, то есть не завершился победой, стресс остался на низком уровне,  избыток кальция не успевает уйти в кость и выводиться через почки (шлюз сброса) что может вызвать  камнеобразование в почках. Кальций уходит в кость, когда  достаточно  активны остеобласты и тормозятся остеокласты. А это происходит при достаточном количестве половых гормонов, сдерживающих активизацию остеокластов. А выделение половых гормонов на другом конце маятника, куда всё реже и ненадолго он попадает. И совсем грянет гром при физиологическом снижении этих гормонов. Период климакса. Период начала расплаты за грехи. Ведь грех это то, как твои мысли и действия нанесли  вред своей душе, и как следствие телу.  Психосоматика.  Грешные мысли, длительные негативные эмоции заблокировали выделение гормонов, регулирующих активных веществ, и как следствие тормозятся целые системы. А если это систематически, то там, где генетически слабая ферментативная система, формируется хроническая болезнь. Конечно, на генетику мы пока влиять практически не можем. Но мы можем помочь человеку понять, где он нарушает норму. Норма психики. Норма поведения. Нормальная реакция на внешние раздражители  в первую очередь на другого человека. Нарушают норму все. Мы себя обычно чувствуем все правыми, добрыми, правдивыми. Только почему в мире столько крови? А двадцатый век стал рекордным. И первое, это осознать самому, где ты нарушил. А это очень не просто и просто. Уже много столетий это нам дано. Живи и не нарушай заповеди из вечной книги. Это и инструкция и критерии мониторинга твоего поведения. Как  только нарушил, автоматически нервные импульсы затормозили ту или иную биохимическую реакцию, повлияв разрушительно на соматику. Капля по капле, разрушая камень. Только при нормальных реакциях нервной системы, психики, в душе поселяется радость и любовь, то есть, человек счастлив. И психика перестаёт разрушать  соматику.

Рис. 7

Дополнение

Положительные и отрицательные эмоции запускают разные механизмы регуляции. Причём включаются сразу несколько цепей. Это, как аккорд. Есть положительный аккорд и отрицательный, минор, мажор. Начинает играть музыка, инструмент – генетика,  композитор – воспитание, исполнитель – индивид.

Формирование желания и формирование действия.

Входные ворота – наши анализаторы, где основной – ухо. Через слово в основном запускаются дальнейшие механизмы. Одна из теорий, позволяющая понять механизмы взаимоотношений между людьми это  трансактная теория Э.Берна. Три эго состояния присутствуют в каждом. В каждый момент времени мы находимся в одном из них. Структурный анализ позволяет выделить, в какой момент в нас какое эго. Родитель, это чувства, установки, поведение и реакции,  заложенные человеку в первые годы жизни, и воспроизводятся как заботящийся, гневный или критикующий  родитель. Для родителя характерное слово – надо, должен. Взрослый – занимается независимым сбором информации, её обработкой, оценкой вероятностей, что является основой для действия. (Своего рода автомат, математический анализ.) Ребёнок, где сосредоточена основная психическая энергия, воспроизводят поведение в какой-то конкретный или переломный момент. Дитя источник наших желаний, влечений, потребностей. В нём радость, интуиция, творчество, фантазия, любознательность, активность. В нём же  страхи, капризы, недовольство. Характерное слово - хочу. То, что хочет дитя, взрослый выполняет и контролирует, а родитель – наша совесть. Если все три эго имеют один вектор направленности, всё работает как смазанный механизм. Как только вектора расходятся, приходиться включать резервные мощности. Всё равно, что в колёса вставляют палки. Если напряжение велико, ломается или палка или колесо, то есть организм. 

В формировании желания и формировании действий основную роль играет воспитание в ранние сроки жизни,  условия жизни и наследственность.

Норма психики. Норма поведения. Нормальная реакция на внешние раздражители  в первую очередь на другого человека. Чтобы так было, с детства надо закладывать нормальные принципы поведения. Нет проблемы  детей, есть проблема родителей. Даже, если поведенческая программа закреплена генетически, и её не активизировать внешними условиями, то с каждым новым поколением её всё труднее будет извлечь из ДНК и  запустить.  

Формирование желания и плана действия заканчивается формированием очагов возбуждения и как следствие очагов конфликта с реальностью. При этом запускаются механизмы синтеза белка, с формированием отрицательных и положительных реакций за вознаграждение, которые и формируют в конечном счёте обучаемость, поведенческие программы. Эти  образующие связи наиболее интенсивно идут в первые годы (особенно первые 5-6 лет), пока мозг незрелый. Природа сотворила так, для наиболее быстрого обучения с целью выживания. Дальше, сформированные нервные связи всю жизнь работают, и удалить их практически не возможно. В выражении человек не меняется, много подкреплено материальной базой. Процесс обучаемости с годами падает и к 50- 60 годам обычно минимален. Ресурсы синтеза белка снижены. Человек живёт на богатом, приобретённом ранее опыте. Живёт  на тех поведенческих программах, той памяти которые выработал в детстве и молодости.                                                   

Краткая общая блок схема психосоматических связей.

10. Заключение

В сложных вопросах чтобы правильно лечить, необходимо не только  наиболее точно поставить диагноз, но и знать патогенез заболевания. Выстраивая  логические цепи развития патологических состояний, наиболее точно находишь узкие места и соответственно можешь лучше лечить. Конечно, для этого надо потратить больше времени, но это окупается с лихвой. Конечно, можно пользоваться уже разработанными стандартами и не напрягаться, да и критики в твой адрес будет меньше. У каждого свой выбор.

На схеме показаны факторы, влияющие на кость.  Глядя на неё, возникают мысли, что врачевание остаётся больше искусством, чем наукой. Искусный врач, не всегда понятно каким путём точнее подбирает лечение.  Знания без сомнения  нужны,  повышается качество искусства.  Замечательные клинические рекомендации  переиздала Российская ассоциация по остеопорозу в 2009г. ОСТЕОПОРОЗ Диагностика профилактика и лечение. Москва, «ГЕОТАР- Медиа» Рекомендации составлены на основе информации, полученной на принципах доказательной медицины.

 И всё же внедрение стандартов может разрушить процесс  гармонизации знаний и искусства. Это только моё мнение, и не как рекомендация. Стандарты учитывают обычно основную массу больных, магистральные пути нарушений.  Если стандарты ввести в ранг закона и применять к врачам  силовые методы для их исполнения, начинает умирать мышление, творчество, интуиция. Стандарты нужны как рекомендательный институт.  Можно требовать их знание, но не исполнение. Основная масса патологий соответствует стандартам, но в них больше автоматизма, чем живой души. Ни один врач умышленно не будет наносить вред пациенту. В стандартах не учитываются обычно психосоматические связи.  Неадекватные поведенческие программы разрушают регуляторные системы организма.  А  кто имеет в душе любовь к своему делу, и пациенту,  обычно и максимально помогает.  Созидание,  знания и любовь идут в одной упряжке.

31.03.10 – 30.07.2013гг.                                                            

 Ошуев Геннадий Васильевич

Специально для портала "ОКО ПЛАНЕТЫ"