Caenorhabditis elegans
Wikimedia commons
Американские исследователи обнаружили, что вещество JZL184 из класса карбаматов, которое ранее было известно как ингибитор липазы млекопитающих, участвующей в распаде медиаторов эндоканнабиноидного пути, продлевает жизнь круглым червям на 45 процентов. Несмотря на то, что такого же фермента у червей нет, ученые обнаружили мишень молекулы и показали, что этот фермент выполняет ту же функцию, что у млекопитающих. Таким образом, в продлении жизни оказался задействован не конкретный белок, а целый метаболический путь, консервативный у животных, заключают авторы в статье в Nature Chemical Biology.
В работе ученые из института Скриппса (США) исследовали малые молекулы, подавляющие активность ферментов класса сериновых гидролаз, представители которого уже были ранее уличены в регуляции продолжительности жизни нематод Caenorhabditis elegans. Эти микрокопические черви часто становятся моделью для исследования продолжительности жизни, так как в норме живут всего две-три недели, и для них хорошо разработаны методы генной инженерии. В эксперименте в питательную среду, где жили нематоды, добавляли различные компоненты из библиотеки ингибиторов гидролаз и наблюдали за продолжительностью жизни животных.
Из 95 веществ только несколько компонентов удлинили жизнь червей примерно на 15 процентов, однако самый значительный результат показало вещество под названием JZL184, которое увеличило продолжительность жизни нематод на 45 процентов. Этот компонент был открыт как ингибитор моноацилглицерол липазы (MAGL) млекопитающих, которая вносит основной вклад в разрушение эндоканнабиноида 2-AG, в большом количестве представленного в центральной нервной системе. У Caenorhabditis elegans нет фермента MAGL, но эндоканнабиноидная система имеется.
Схема эксперимента по скринингу (вверху) и результат исследования библиотеки компонентов (внизу). По шкале ординат отложено изменение продолжительности жизни животных в процентах
Alice Chen et al / Nature Chemical Biology 2019
Поделиться
При помощи масс-спектрометрии исследователи выяснили, что основной мишенью JZL184 в организме червей является гидролаза жирных кислот FAAH-4. Несмотря на отсутствие структурного сходства с MAGL, оказалось, что этот фермент выполняет ту же функцию, то есть гидролиз 2-AG, а JZL184 подавляет эту активность. Интересно, что ингибитор родственного фермента FAAH-1, который участвует в деградации другого эндоканнабиноида анандамида и есть как у млекопитающих, так и у червей, не увеличил продолжительность жизни нематод.
Чтобы подтвердить участие FAAH-4 в продолжительности жизни червей, авторы работы сделали генно-модифицированных нематод без гена, кодирующего фермент. Оказалось, что мутантные по FAAH-4 нематоды действительно живут дольше, вероятно, за счет повышенной устойчивости к окислительному стрессу. В их организме наблюдалось накопление моноацилглицеридов, в том числе 2-AG. Интересно, что в отличие от червей, политых ингибитором, мутантные черви отличались повышенным аппетитом. Так как ограничение калорий тоже является фактором продления жизни, ученые предположили, что повышенный аппетит развивается как компенсаторный механизм увеличения продолжительности жизни.
Авторы работы заключают, что метаболизм липидов, в частности, в эндоканнабиноидной системе, стоит более детально изучить в контексте вклада как в старение организма в целом, так и в старение мозга. Пока что более известным механизмом, связанным со старением, является аутофагия. Недавно мы рассказывали, что компонент из растения ашитабы, применяемого в восточной медицине, за счет активации аутофагии в клетках увеличил жизнь беспозвоночных животных на 20 процентов, а мышей частично защитил от инфаркта.
Дарья Спасская
