Болезнь Альцгеймера оказалась самоуничтожением клеток

Белковые бляшки, которые долгое время считались причиной гибели нервных клеток, оказались на самом деле следствием «пошедшей в разнос» системы самоуничтожения нейронов.

Пересмотр сложившихся представлений нейробиологов о появляющихся при болезни Альцгеймера белковых бляшках стал следствием целого ряда исследований, из которых особенно интересна представленная в журнале Nature недавняя работа американо-французского коллектива.

Ученые из Гарвардской медицинской школы, исследовательского института Мак-Лакгина (США) и университета Пьера и Марии Кюри (Франция) провели серию опытов на трансгенных мышах. Организм подопытных грызунов вырабатывал дефектную форму так называемого тау-белка и в результате со временем в нервных клетках образовывались те же бляшки, которые обнаруживаются и в мозгу людей, пораженных болезнью Альцгеймера.

Альцгеймер и бляшки

Тема белковых бляшек в нервных клетках важна не только для узких специалистов по патофизиологии. Именно эти бляшки являются одним из признаков болезни Альцгеймера на клеточном уровне, а болезнь Альцгеймера небезосновательно считается одним из наиболее социально значимых заболеваний.

Недуг, от которого страдают пожилые люди, приводит сначала к развитию слабоумия, а потом и к полному разрушению личности пациента. За больным требуется постоянный уход, причем тяжелый не только с физической, но и моральной точки зрения — разрушение нервных клеток отражается на поведении и способности общаться с близкими людьми.

 

Так на внутриклеточном уровне проявляется болезнь Альцгеймера - разрушением микротрубочек, образующих своего рода "каркас" нейрона.

Источник: National Institute of Aging

За белковыми бляшками и способностью тау-белка при определенных дефектах образовывать клубки, нарушающие работу нейронов, кроются не только выделяемые на исследования миллиарды долларов в год. Это еще и депрессии у родственников, потерянные дни рабочего времени, да и просто тяжелая работа по смене взрослых подгузников и выносу подкладных суден. Обвинения детей в кражах вещей, вспышки агрессии, забытый газ и незакрытый кран — это тоже обычные для больного и его семьи явления.

Что делать?

 

Простых и стопроцентно эффективных мер, позволяющих предотвратить болезнь, нет. Но есть достаточно обнадеживающие данные: реже болеют люди, ведущие активную интеллектуальную жизнь и пьющие больше кофе.

Мыши и бляшки

Изучать развитие болезни на человеке далеко не так просто, как может показаться. Узнать, что именно происходит внутри клетки, как правило можно только приготовив гистологический препарат — тончайший (обычно около 0,02 мм) срез мозга, обработанный специальными красителями и доступный для рассматривания под микроскопом. Для того, чтобы понять, как на болезнь влияет тот или иной фактор, таких препаратов нужны сотни и тысячи — естественно, получить их можно только в опытах с животными.

Мыши, несмотря на все отличия от человека, с точки зрения медиков и биологов идеальны. И не только потому, что можно забить по десятку мышей на разных стадиях болезни для подробнейшего изучения мозга. Если результаты патологоанатомического исследования у умершего от болезни человека выявят какую-либо аномалию, то методами генной инженерии можно попытаться воспроизвести ее на грызунах, создав животных с повышенной вероятностью развития болезни.

Действующая модель болезни

 

У медиков есть даже термин «модельный организм» — подобно тому, как конструкторы продувают макеты будущих автомобилей и самолетов в аэродинамических трубах, биологи исследуют болезнь и ищут методы борьбы с нею на «модели пациента». А иногда удается обойтись даже без мышей — отдельные процессы удается и просчитать на компьютере.

Бляшки и болезнь

Сотни научных работ показали, что бляшки появляются после болезни. Значит ли это то, что бляшки являются причиной болезни, или, напротив, ее следствием? В пользу того, что клубки белковых нитей есть причина, а не следствие заболевание, указывали гены, отвечающие за синтез входящего в состав бляшек белка. Мыши-мутанты с геном дефектного тау-белка уже в возрасте семи месяцев демонстрируют ухудшение памяти, а на вскрытиях в их мозге обнаруживаются те же белковые бляшки и массовая гибель нейронов.

Но ряд других данных, связанных уже с общими закономерностями работы клетки, заставил исследователей усомниться в казалось бы очевидной связи. Биологи обратили внимание на то, что в бляшки входит не просто тау-белок, а тау-белок, предварительно расщепленный на две неравные части особыми ферментами, каспазами.

А каспазы, что примечательно, играют ключевую роль еще и в процессах самоуничтожения клеток. В норме этот процесс саморазрушения клеток запускается лишь в ограниченном числе случаев, но тяжелое заболевание вряд ли является тем случаем, который можно описать словом «нормальный». Ученые, узнавшие про роль каспаз как в формировании бляшек, так и в уничтожении клеток, задумались — не окажется ли так, что нейроны убивает именно давшая сбой система самоуничтожения? А бляшки — всего лишь побочный продукт ее деятельности?

Сбой в системе

Ученые не только воспользовались генетически модифицированными мышами, но и применили пока что редкий метод прямого наблюдения за нервными клетками. За нейронами подопытных животных следили не путем приготовления множества срезов от разных грызунов, а непосредственно на живой мыши — через миниатюрное отверстие в черепе.

 

Микроскопия in vivo, то есть на живом объекте, находит применение не только у биологов.

Медики с ее помощью могут, например, точнее диагностировать рак кожи.
Источник: confocaltraining.com

Этот новый метод исследования (новый в том числе потому, что требует сложнейшей современной оптики, стоимость которой достигает сотен тысяч долларов) позволил увидеть клетки четырех типов:

• Первые содержали белковые бляшки и в них была повышена активность каспаз, связанных с самоуничтожением ферментов

• Во вторых клетках были бляшки, но активность каспаз отсутствовала

• В третьих были активны ферменты, но не было бляшек

• Наконец, были клетки, в которых не было ни бляшек, ни подозрительной ферментной активности

Наблюдение на протяжении нескольких суток за живыми клетками показало, что там, где белковые бляшки уже есть, нейрон продолжает функционировать и активность ферментов, призванных уничтожить клетку, им не мешает. А вот там, где бляшек нет, но при этом активны каспазы, в эксперименте происходило нечто неожиданное — через сутки в таких клетках возникали те самые белковые бляшки.

Иными словами, появлению бляшек, которые долгое время считались основным признаком болезни Альцгеймера, предшествует запуск внутриклеточной системы самоуничтожения. Еще одна серия достаточно тонких опытов по выключению мутантных генов показала, что каспазы, в свою очередь, начинают свою работу в ответ на появление дефектного тау-белка. То есть сначала появляется «неисправный» белок, потом он запускает каспазную систему самоликвидации клетки, а только затем уже каспазы среди всего прочего провоцируют появление бляшек.

Микрофотография, сделанная учеными в ходе эксперимента.
Источник: Caspase activation precedes and leads to tangles - Hyman et,al. Nature 464, 1201-1204

Возможно, утверждают ученые, бляшки вовсе являются своего рода защитными механизмом, не дающим ферментам убить клетку. Это, конечно, предстоит еще доказать отдельно, но важнейший шаг в понимании причин одной из самых тяжелых старческих болезней уже сделан — биологи выяснили, что основной патологический процесс запускается далеко не сам по себе.

Понимание причин формирования белковых бляшек, того, как они связаны с самоуничтожением клетки и что запускает процесс ликвидации нейрона позволит более избирательно подойти (вначале тоже на животных) к поиску лекарств. Современные фармакологи ищут лекарственные препараты именно за счет детальных знаний о биохимических процессах и, казалось бы, далекие от реальной жизни подробности функционирования клетки могут сыграть драматическую роль в борьбе с болезнью.