Учёные обнародовали эпигеномы двух архаичных людей — неандертальца и денисовца. Напомним, недавно другая группа специалистов опубликовала аналогичную карту эпигенетических модификаций уроженца Гренландии, жившего 4 тыс. лет назад.
Эпигенетические отличия между людьми и их древними родственниками позволяют объяснить разницу в физических чертах (фенотипы) — например, выступающие надбровные дуги неандертальцев. Впрочем, исследованию древних эпигеномов препятствуют множественные обстоятельства, и не все специалисты уверены, что этот подход приведёт к чему-то дельному.
Скелет неандертальца (справа) на фоне скелета человека современного анатомического типа в нью-йоркском Музее естественной истории (фото Frank Franklin II / AP/Press Association Images).
Геномы людей и неандертальцев очень похожи: у этих групп менее 100 белков различаются последовательностями аминокислот. Но одни только последовательности ДНК почти не говорят о том, был ли ген активен. Напротив, эпигенетические химические подписи могут иногда различаться у активных и неактивных генов. Вычислительные биологи Лиран Кармель и специалист по стволовым клеткам Эран Мешорер из Еврейского университета Иерусалима (Израиль) понадеялись именно на это обстоятельство.
Эпигенетические модификации — это набор изменений в ДНК и белках, которые сворачивают геном в хромосомы. Чаще всего эпигенетики изучают метилирование ДНК, то есть добавление метиловых химических групп к определённым нуклеотидам, что обычно заставляет ген «замолчать». Подавление активности гена играет важную роль в развитии организма, особенно когда стволовые клетки приобретают специализацию.
Методы изучения метилирования ДНК весьма суровы по отношению к образцам, поэтому неприложимы к драгоценным останкам неандертальцев и денисовцев. Пришлось разработать новые.
По мере того как ДНК разлагается, определённые нуклеотиды проходят через реакцию дезаминирования (удаления аминогруппы), которая влияет на то, как секвенсер расшифровывает ДНК. Исследователи древней ДНК создали методы исключения таких неправильных прочтений. Но группа г-на Кармеля осознала, что, поскольку метилированные нуклеотиды дают иной результат дезаминирования в отличие от неметилированных, это позволяет узнать, какие последовательности неандертальской и денисовской ДНК были метилированы.
Аналогичный подход независимо от них представила группа эволюционного генетика Людовика Орландо из Копенгагенского университета (Дания) при составлении карты метилирования генома древнего гренландца, который известен по единственному волосу.
Полученные в итоге эпигеномы неандертальца и денисовца оказались похожи на карты метилирования клеток костей современного человека — а это верный признак, говорит г-н Кармель, что метод точен.
Затем исследователи взялись за определение того, в каких генах древнее метилирование отличается от современного. Оказалось, что это группы HOXD, принимающие участие в развитии конечностей, и ген MEIS1, кодирующий белок, который регулирует деятельность генов HOXD.
«В итоге мы получаем очень хорошую гипотезу о том, что изменение активности этих генов объясняет различия в морфологии конечностей современного человека и неандертальца», — резюмирует г-н Кармель, имея в виду более сильные руки, более длинные бёдра и более широкие суставы колена и локтя неандертальцев по сравнению с нашими.
Но доказать гипотезу будет трудно. «Мы ещё не научились как следует интерпретировать эпигеномы современных людей, — подчёркивает популяционный генетик Джошуа Эки из Вашингтонского университета (США). — Поэтому очень сложно прояснить биологическое значение эпигенетических различий между древними и современными людьми».
Г-н Кармель предлагает имитировать эпигенетические изменения, меняя экспрессию генов у лабораторных животных или в человеческих клетках. (Кстати, следует напомнить, что от денисовцев остались только фрагменты костей и зубы, то есть невозможно связать их эпигеном с формой тела.)
Другая проблема древней эпигеномики — происхождение данных. Эпигенетические изменения в тех или иных тканях разные, и поэтому эпигеном, собранный из костей, волос или зубов, совсем не обязательно скажет что-либо о мозге, подчёркивает генетик Дебора Болник из Техасского университета в Остине (США), группа которой анализирует эпигенетические изменения у палеоиндейцев.
В то же время она признаёт, что некоторые виды метилирования встречаются в различных тканях, то есть возможность судить о несохранившихся органах всё-таки остаётся.
Коллектив г-на Кармеля обнаружил также, что различия в метилировании между людьми и их архаичными родственниками вдвое чаще встречаются в генах, имеющих отношение к болезням, чем в генах, не связанных с недугами. Треть этих различий зафиксирована в генах, относящихся к неврологическим и психоневрологическим расстройствам.
Что из этого следует? Возможно, ничего... Методы, разработанные группами Кармеля и Орландо, опираются на геномы, которые сильно пострадали от дезаминирования, но в то же время подверглись многократному прочтению секвенсором. «Мы пока не знаем, насколько эти способы информативны в приложении к другим древним геномам», — признаётся г-жа Болник.
Но работа продолжается, и есть надежда, что в своё время на все вопросы появятся ответы. Г-н Орландо сообщает, что хотел бы заняться эпигеномикой лошадей и выяснить тем самым, как анатомия этих благородных животных откликалась на климатические перемены и одомашнивание. Г-н Кармель же собирается сравнить эпигеномы европейских охотников-собирателей и первых земледельцев: диета и изменение образа жизни в целом не могли не сказаться на эпигенетике.
Вероятно, г-жа Болник права, утверждая, что закладывается основа новой большой области исследований.
Результаты исследования опубликованы в журнале Science.
Подготовлено по материалам Nature News.
