Рис. 1. Динамика старения у разных организмов. На каждом графике серой линией показана кривая выживания (доля особей, доживающих до возраста, указанного на оси абсцисс; шкала логарифмическая), красной — динамика смертности, синей — плодовитость. Графики расположены в порядке убывания скорости роста смертности с возрастом: начиная от видов с ярко выраженным старением (у них кривая выживания сильно выпукла вверх) и заканчивая «нестареющими» видами, у которых смертность с возрастом не растет или даже снижается (кривая выживания близка к прямой или вогнута). На всех графиках за начало отсчета принят возраст достижения половой зрелости, а за конец — возраст, до которого доживает 5% половозрелых особей. Для человека (Homo sapiens) приведены три графика: современные японки (первый график), шведки, родившиеся в 1881 году (второй график), и охотники-собиратели — парагвайские аче (пятый график). Рисунок из статьи O. R. Jones et al., 2014. Diversity of ageing across the tree of life

Динамику старения традиционно описывают с помощью «кривых выживания», показывающих, какая доля особей доживает до того или иного возраста. Форма кривых выживания (а значит, и характер зависимости смертности от возраста) сильно различается у разных организмов. При помощи автоматизированной системы наблюдения за жизнью и смертью популяций нематоды Caenorhabditis elegans удалось показать, что разнообразные факторы, продляющие или сокращающие жизнь, не меняют форму кривой выживания, а только растягивают или сжимают ее во времени. По-видимому, это означает, что старение — запрограммированный процесс, ход которого трудно принципиально изменить, хотя можно замедлить или ускорить.

Под «старением» в зависимости от контекста и научно-исследовательской задачи могут подразумеваться разные аспекты возрастных изменений, но чаще всего этим термином обозначают рост с возрастом только одного показателя, а именно смертности. Принято изображать динамику старения в виде «кривых выживания», где по оси абсцисс откладывают возраст, а по оси ординат — долю особей, доживающих до такого возраста. Если шкала по оси ординат логарифмическая, то наклон кривой выживания в каждой точке отражает смертность, характерную для данного возраста.

Форма кривой выживания сильно варьирует у разных видов живых существ (рис. 1). У видов с ярко выраженным старением кривая выпукла вверх (если не учитывать самые ранние стадии развития, то есть отбросить эмбриональную и детскую смертность): молодые особи умирают редко, а с возрастом смертность неуклонно нарастает. Именно так выглядят кривые выживания у человека и многих других животных, включая такие классические модельные объекты, как дрозофила и круглый червь Caenorhabditis elegans.

У некоторых видов (например, у пресноводной гидры и моллюска Haliotis — «морского уха») смертность не меняется с возрастом, то есть старение фактически отсутствует. В этом случае кривая выживания в логарифмическом масштабе имеет вид наклонной прямой линии. Так выглядят кривые выживания любых нестареющих объектов — например, атомов радиоактивного изотопа. У них есть постоянный период полураспада, а вероятность «смерти» каждого отдельного атома в каждый момент времени одинакова и совершенно не зависит от времени формирования (возраста) данного атома. Это и значит, что объект не стареет. Важно не путать отсутствие старения с бессмертием: первое означает отсутствие роста смертности с возрастом, второе — нулевую смертность; первое встречается в живой природе, второе – нет.

Наконец, есть виды, у которых смертность с возрастом не только не растет, но даже снижается. У этих видов с «отрицательным старением» кривые выживания вогнутые. Таким счастливым свойством обладают некоторые водоросли, черепахи и деревья (рис. 1, нижний ряд).

Нас, как животных из первой группы, то есть обладающих ярко выраженным старением, конечно, больше всего интересуют выпуклые кривые выживания. Нам нравится их почти горизонтальное начало, но совсем не нравится нарастающая крутизна склона в конце. Геронтологи упорно пытаются выяснить причины роста смертности с возрастом, и успехи на этом пути достигнуты немалые (см. ссылки в конце новости). Но нерешенных вопросов еще много, в том числе и довольно принципиальных.

Например, всем известно, что умереть можно от огромного множества разных причин. По-видимому, именно из-за этого смертность всегда стохастична: даже если взять выборку генетически идентичных организмов одного возраста и поместить их в абсолютно одинаковые условия, продолжительность их жизни не будет одинаковой. Кто-то умрет раньше, кто-то позже. Мы никогда не получим для когорты одинаковых организмов кривую выживания в виде двух перпендикулярных отрезков: нулевая смертность до какого-то возраста, а потом одновременная гибель всех особей. Напротив, мы получим сглаженную кривую, мало отличающуюся от типичной для данного вида.

При этом не ясно, являются ли причины, определяющие динамику старения (роста смертности с возрастом), столь же многочисленными и разнообразными, как и причины смерти. На первый взгляд кажется, что это должно быть так. Например, одни факторы могут сильнее влиять на вероятность смерти в молодом возрасте, другие — на смертность в преклонные годы. В этом случае, произвольно меняя эти факторы, мы можем произвольно менять и форму кривой выживания.

С другой стороны, может оказаться и так, что динамика возрастных изменений смертности в каком-то смысле «запрограммирована». Может быть, воздействие всех многочисленных потенциальных причин смерти опосредуется некими системными свойствами организма, которые закономерно меняются со временем, следуя своему внутреннему ритму. Тогда форма кривой выживания, характерная для данного вида, будет устойчива к возмущениям.

Чтобы разобраться в этом, необходим статистический анализ больших массивов данных по продолжительности жизни организмов в разных условиях.

Одним из самых удобных модельных объектов для таких исследований является нематода C. elegans. Она отличается коротким жизненным циклом, быстрым размножением, ее легко разводить в лабораторных условиях, а главное, уже найдено много генетических и средовых факторов, влияющих на продолжительность ее жизни. Дело за малым: поставить достаточное количество тестов и измерить продолжительность жизни во множестве подопытных популяций, содержащихся в разных условиях, чтобы набрать необходимую статистику.

Но подсчитывать вручную дохлых червячков в сотнях чашек Петри по несколько раз в день — дело трудоемкое. Я это говорю со знанием дела, поскольку мы с Еленой Наймарк сейчас именно этим и занимаемся, только не на червях, а на дрозофилах. Одна-единственная кривая выживания, основанная на когорте из 100–200 особей, стоит немалых усилий.

Биологи из Гарвардской медицинской школы в Бостоне (США) решили эту проблему радикально, разработав устройство для одновременного наблюдения за множеством популяций C. elegans и автоматического построения кривых выживания. Этот замечательный агрегат, получивший название «Lifespan Machine», представляет собой большой сканер, на который устанавливается множество чашек Петри с питательной средой и популяциями C. elegans. Червяков в таких чашках видно на просвет. Сканер присоединен к компьютеру с программным обеспечением, которое непрерывно анализирует поступающие со сканера изображения, идентифицирует червячков, следит за их движениями и «догадывается» о смерти того или иного червячка, когда тот окончательно перестает шевелиться. На выходе исследователь получает готовые кривые выживания. Свое изобретение авторы описали в отдельной статье, опубликованной в 2013 году в журнале Nature Methods (N. Stroustrup et al., 2013. The Caenorhabditis elegans Lifespan Machine).

В новой статье, опубликованной в Nature, авторы приводят результаты, основанные на данных о продолжительности жизни более 100 000 особей.

Для начала исследователи получили кривые выживания для генетически однородных популяций, выращиваемых при разной температуре. Известно, что продолжительность жизни C. elegans (как и многих других холоднокровных животных) очень сильно зависит от температуры: при +20°С они живут в 40 раз дольше, чем при +33°С.

Сравнив полученные графики, авторы заметили, что температура совершенно не влияет на форму кривой выживания, а влияет только на ее масштаб по горизонтальной (временной) оси. Иными словами, увеличение температуры равномерно сжимает все этапы старения червя во времени, но не меняет их соотношение. Поэтому любую из полученных кривых можно получить из любой другой, просто изменив масштаб по горизонтальной оси (рис. 2). Таким образом, единственное изменение возрастной динамики смертности, которое происходит при изменении температуры, состоит во «временном масштабировании» (temporal scaling). Большой объем данных позволил показать высокую статистическую достоверность этого вывода.

Рис. 2. Большинство факторов, влияющих на продолжительность жизни C. elegans, не меняют форму кривой выживания, а меняют только ее масштаб по горизонтальной (временной) оси, как показано на рисунке слева вверху. Поэтому любую кривую можно получить из любой другой путем простого растяжения или сжатия (слева посередине). Лишь немногие факторы меняют форму кривой, как показано на рисунке справа вверху. По-видимому, это означает, что влияние всех потенциальных причин смерти (Cause of death 1, 2 ... n) опосредуется неким общим, системным свойством организма, которое можно условно назвать «стойкостью» или «сопротивляемостью» (Resilience). Различные факторы, влияющие на продолжительность жизни (температура — Temperature, качество пищи — Food quaity, мутации — Genetic mutants), на самом деле влияют только на темп изменения этого свойства со временем. Внизу — реальные кривые выживания C. elegans при разных температурах (красная линия — 33°C, синяя — 27°C, зеленая — 25°C, черная — 20°C) в обычном масштабе (слева) и после «временного масштабирования» (справа). По горизонтальной оси — дни. Рисунки из обсуждаемой статье в Nature и популярного синопсиса к ней

Обладают ли другие факторы, влияющие на продолжительность жизни C. elegans, таким же свойством? Авторы стали проверять эти факторы один за другим и в большинстве случаев получили положительный ответ.

Так, для многих животных показана связь старения с окислительным стрессом. Добавляя в питательную среду различные количества оксиданта (трет-бутилгидропероксида), авторы обнаружили, что это действует так же, как повышение температуры: кривые выживания сжимаются во времени, в точности сохраняя свою форму. К такому же эффекту приводят различные мутации генов, влияющих на работу сигнального каскада с участием инсулина / инсулиноподобного фактора роста 1. Об этом каскаде известно, что его активность влияет на продолжительности жизни у многих животных, включая мышей, дрозофил и C. elegans. Форма кривой выживания при этом, как выяснилось, тоже не меняется — только масштаб по временной оси. «Временное масштабирование» старения происходит и в том случае, если кормить червей мертвыми (убитыми ультрафиолетом) бактериями E. coli, а не живыми. Черви на такой диете живут дольше, но форма кривой выживания остается неизменной.

Впрочем, два исключения из правила все же нашлись. Мутация гена eat-2, нарушающая пищевое поведение червей, и мутация гена nuo-6, нарушающая работу митохондрий и делающая червя вообще заторможенным (такие черви потребляют меньше кислорода, медленнее двигаются, но зато дольше живут), как оказалось, все-таки меняют форму кривой выживания, делая ее более пологой (иными словами, возрастает разброс по продолжительности жизни). Однако даже у этих мутантов другие воздействия, влияющие на продолжительность жизни, в том числе изменения температуры, приводят только к «временному масштабированию».

Из этого авторы делают вывод, что «временное масштабирование» — это типичная реакция динамики смертности на средовые и генетические воздействия. Получается, что влияние почти любого фактора на динамику смертности можно описать одним-единственным числом, отражающим величину масштабирования. Одна из возможных интерпретаций обнаруженной закономерности состоит в том, что существует некое системное свойство организма, которое можно условно назвать «сопротивляемостью» или «устойчивостью» (resilience, r), от которого зависит вероятность смерти от любой из множества возможных причин. Эта «переменная состояния» r снижается по определенной траектории: dr/dt = −k·F(r), где F(r) — некая неизвестная функция, описывающая базовую траекторию старения, то есть снижения r. При этом большинство генетических и средовых воздействий, меняющих продолжительность жизни, влияют только на k, что и приводит к временному масштабированию.

Авторы также проверили, что будет, если фактор, меняющий темп старения, будет действовать не в течение всей жизни червя, а только на каком-то ее этапе. Для этого они помещали червей сначала в одни температурные условия, а затем в другие. Полученные результаты согласуются с предположением о том, что температура непосредственно влияет на k, причем это влияние обратимо и не имеет никакой инерции. Иными словами, пока червь живет при температуре 30°C, он стареет по «быстрой» траектории, характерной для данной температуры, но стоит понизить температуру до 20°C, как траектория старения сразу меняется на «медленную», и остаток жизни червь будет стареть уже со скоростью, характерной для 20°C. Необходимо уточнить, что обратимым является только влияние температуры на k, но не на итоговую продолжительность жизни. Дни, проведенные при высокой температуре, сокращают жизнь червя необратимо. За эти дни он успевает сильно постареть, и это уже никак не вернуть. Можно замедлить темп снижения r, уменьшив температуру, но никакого омолаживания при этом, конечно, не произойдет. Старение будет продолжаться с той точки, которая была достигнута к концу периода высокой температуры.

Остается неясным, в какой мере всё это приложимо к другим животным, включая человека. Всё-таки C. elegans — существо довольно специфическое. Его развитие очень жестко детерминировано, судьба каждой эмбриональной клетки в точности предопределена (см.: Развитие червей начинается с хвоста, «Элементы», 23.11.2006). Может быть, с этим связана и предопределенность траектории старения у C. elegans. Если поразглядывать рис. 1, то можно заметить, что у трех разных выборок Homo sapiens, (современные японки, шведки 1881 года рождения, охотники-собиратели аче) форма линий выживания заметно различается: у японок она самая выпуклая, у охотников-собирателей — самая пологая. Эти различия, не сводимые к временному масштабированию, очевидно, объясняются уровнем развития медицины и прочих благ цивилизации, которые снижают смертность во всех возрастах, кроме самых поздних.

Источник: Nicholas Stroustrup, Winston E. Anthony, Zachary M. Nash, Vivek Gowda, Adam Gomez, Isaac F. López-Moyado, Javier Apfeld & Walter Fontana. The temporal scaling of Caenorhabditis elegans ageing // Nature. Published online 27 January 2016.

См. также об изучении причин и механизмов старения:
1) Самки медленнее стареют, если за них не конкурируют, «Элементы», 25.01.2014.
2) Бессмертие в обмен на бесплодие?, «Элементы», 21.02.2008.
3) Как стареют растения, «Элементы», 07.11.2006.
4) Продолжительность жизни зависит от баланса аминокислот в пище, «Элементы», 10.12.2009.
5) Рапамицин замедляет старение у мышей, «Элементы», 15.07.2009.
6) Голодание против старения, «Элементы», 27.02.2007.

Александр Марков

Рейтинг публикации:

0

Комментарии (0) | Распечатать

Добавить новость в: