Воспаление и индустрия селективных ингибиторов инфламмасом

Какая бы беда ни была с организмом — инфекции, рак, инфаркт или ожирение — это всегда связано с воспалением, ответной реакцией организма на патоген или измененные белки наших клеток и т.д.

Воспаление (прежде всего хроническое воспаление) связано не только с болезнями, но и со старением, на скорость которого оно влияет.

Одно из центральных звеньев воспаления — инфламмасома. Именно она запускает сигнальный каскад, приводящий к клеточной смерти. Инфламмасомы — самособирающиеся белковые платформы, были обнаружены сравнительно недавно, в 2002 году. Сейчас известны разные типы инфламмасом. Например, NLRP1, NLRP3, NLRP6 и NLRC4 — все они представители семейства NLR-белков (NOD-like receptor).Схема инфламмасомы NLRP3. Вверху показана доменная структура NLRP3, ASC и прокаспазы 1, ниже проиллюстрирована сборка инфламмасомы при взаимодействии NLRP3 с лигандом
Источник — Wikipedia.Сейчас наибольший интерес ученых направлен на инфламмасому NLRP3 — она лучше изучена, и известно, что ее активирует большое количество разных стимулов. То есть она начинает свой танец смерти с полоборота.

NLRP3 — это белковый комплекс (включает несколько белковых доменов: лиганд-распознающий LRR домен, нуклеотид-связывающий NOD домен, и PYD-домен активирующий белок каспазу-1), который регулирует иммунный ответ.

Активация NLRP3 приводит к запуску сигнального каскада, в частности, каспазы-1, увеличивающей продукцию провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18, а также к активации "белка смерти" гасдермина (GSDMD), который образует поры в мембране воспаленной клетки и уничтожает ее в результате клеточной гибели, получившей название пироптоз [1].

Это и отличает NLRP3 от других инфламмасом, как наиболее перспективную мишень для модуляции врожденного иммунитета и воспаления при различных заболеваниях.

Преимущество ингибиторов инфламмасомы перед другими лекарственными средствами (например, блокаторами цитокинов) состоит в том, что они тормозят воспаление на более раннем этапе и препятствуют образованию провоспалительных цитокинов. А учитывая, что на NLRP3 влияет множество стимулов, применять ингибиторы инфламмасомы можно при самых разных заболеваниях, связанных с воспалением и повреждением клеток и тканей.

Когда инфламмасома проявляет чрезмерную активность, это может приводить к различным заболеваниям, таким как болезни Альцгеймера и Паркинсона, воспалительные заболевания кишечника, подагра, остеоартроз, заболевания печени, почек и сердечно-сосудистые патологии. Многие из этих болезней считаются возрастными. Кроме того, инфламмасома замечена и в случае с COVID-19 и при других тяжелых инфекциях, о чем мы писали ранее [2].

Секреция IL-1β в ответ на активацию NLRP3-инфламмасомы. Источник.Кстати, есть данные [3] о том, что ингибиторы инфламмасомы могут увеличивать продолжительность жизни и оказывают [4] протекторное действие при метаболическом синдроме у мышей.

Конечно же, фармгиганты и биотех стартапы вступили в гонку, кто быстрей создаст новый класс препаратов — ингибиторы (блокаторы) инфламмасомы, главным образом, инфламмасомы NLRP3.

Пионером в создании препаратов — селективных ингибиторов инфламмасомы — можно считать Pfizer, разработавшую целую серию [5] противовоспалительных ингибиторов (они создавали ингибиторы цитокинов для изучения их эффектов), в том числе малую молекулу CP-456,773 (названную впоследствии CRID3 и MCC950). Однако в Pfizer не понимали механизм действия созданных ими веществ. Изучая препарат, специалисты Pfizer ошибочно полагали [6], что он воздействует на глутатион S-трансферазу омега 1-1. В дальнейшем в Pfizer попытались исправить свою ошибку, опубликовав данные по влиянию вещества CP-456,773 на NLRP3 у мышей при воспалительных заболеваниях кожи и легких [7], а также и при фиброзе почек [8].ПРОСТО КЛАССНАЯ ИЛЛЮСТРАЦИЯ ИЗ СТАТЬИ BIOTECHS EXPLORE THE NEXT GENERATION OF INFLAMMASOME TARGETS, WITH CAUTIONКто занимается инфламмасомами
Теперь давайте посмотрим на то, насколько динамично развивается индустрия, и сколько денег биотех компании вкладывают в создание нового класса препаратов, действующих на инфламмасому.

Один из лидеров, конечно же — Novartis.

Вообще, Novartis очень решителен, когда речь идет о чём-то передовом. Еще в 2016 году компания выступила [9] со-инвестором в создании экспериментальных селективных ингибиторов NLRP3, разрабатываемых ирландским стартапом Inflazome [10], основанным Мэттом Купером (Университет Куинсланда, Австралия) и Люком О'Нилл (Тринити-колледж, Дублин, Ирландия). Тогда, в рамках первого раунда инвестиций, стартап привлек 15 млн Евро.

Кстати, как раз Мэтт, Люк и соавторы в 2015 году (опередив создателя самого препарата — Pfizer) впервые установили [11], что MCC950 селективно воздействует на NLRP3.

В ноябре 2018 года, стартап Inflazome привлек [12] еще порядка €40 млн инвестиций от группы фондов и венчурных инвесторов, включая Novartis Venture Fund. Сейчас в портфолио [13] Inflazome 3 препарата на разных стадиях КИ (Inzomelid, Somalix и "кандидат №3"), а также несколько низкомолекулярных соединений на стадии НИОКР.
Но аппетит Novartis не ограничился Inflazome, и компания в 2019 году анонсировала инвестиции в объеме около €1,4 млрд в IFM Therapeutics [14] — другого пионера в области разработки NLRP3-ингибиторов. Внеся авансовый взнос в размере около €270 млн, фактически, Novartis прибрала [15] к рукам всё портфолио [16] NLRP3-ингибиторов IFM Tre (филиал IFM Therapeutics LLC, которая разрабатывает и другие препараты), а заодно и саму компанию IFM Tre, которая теперь носит гордое имя Novartis Inflammasome Research, Inc [17,18]. Таким образом, в будущем Novartis, вероятно, вложит в разработку NLRP3 ингибиторов еще почти €1,1 млрд.
James (Jay) Bradner, M.D. President of the Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).Приобретение прав на NLRP3-ингибиторы Inflazome и IFM Tre, фактически сделало Novartis лидером на рынке NLRP3-ингибиторов. Об амбициях компании на рынке свидетельствуют и слова Джея Брэднера — главы Института биомедицинских исследований Novartis: "Соединения IFM Tre продемонстрировали, что они могут тонко настроить иммунную систему, предлагая потенциально мощный подход для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с воспалением... Мы с нетерпением ждем возможности применить наш глубокий опыт в этой области для продвижения этих лекарств через клинику и для пациентов, которые в них нуждаются." [19]

И, похоже, Novartis слов на ветер не бросает и уже ведет II фазу КИ приобретенного ранее у IFM Therapeutics препарата DFV890 (IFM-2427) при COVID-19 (спонсор КИ Novartis Pharmaceuticals). КИ начались в мае 2020 в Дании, Германии и Венгрии [20]. В России, на базе 9 медицинских организаций, также идет КИ эффективности этого ингибитора NLRP3 при инфекции вызванной, новым коронавирусом [21].

Интересно, что DFV890 (IFM-2427) изначально разрабатывался для применения при атеросклерозе и неалкогольной жировой болезни печени [22].Среди других игроков в сегменте NLRP3 ингибиторов можно отметить компанию NodThera [23], которая в ходе двух раундов (в 2018м [24] и 2020м [25]) привлекла инвестиции на общую сумму €84 млн, направленные, главным образом, на разработку и проведение КИ их основного препарата NT-0167.
Genentech (дочка Roche), которая в 2018 году приобрела [26] Jecure Therapeutics, также занимается разработкой препаратов на основе ингибиторов NLRP3, направленных на лечение болезней печени (фиброза и НАЖБП).
Очень перспективной является тайваньская TWi Biotechnology Inc. [27], которая уже довела несколько своих препаратов до завершения фазы II КИ.

Тем временем, мы получаем всё новые данные про инфламмасому NLRP3 при разных заболеваниях, поэтому и ожидания от КИ достаточно высокие. Вот ещё одна свежая работа от 4 июля, по взаимосвязи жировой болезни печени с нейровоспалением. Там задействован липокалин 2 (Lcn2) — один из важных медиаторов, специфически вырабатываемый в печени и выбрасываемый ее клетками в кровь при жировой болезни.

В работе показали, что высокий уровень циркулирующего Lcn2 активировал 24p3R (рецептор Lipocalin2) в мозге и индуцировал высвобождение HMGB1, преимущественно клетками головного мозга мышей с жировой болезнью печени. HMGB1 связывался toll-подобным рецептором 4 (TLR4) и индуцировал окислительный стресс с участием NOX-2 и комплекса NF-κB. Оказалось, что сигнальный каскад, инициированный HMGB1, также активировал и инфламмасому NLRP3, что приводило к выбросу провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-1β из клеток головного мозга мышей [28].

Статус исследований ингибиторов инфламмасомы:

Удивительно, но компания Pfizer, чья молекула стала первым эффективным селективным ингибитором NLRP3, до сих пор не завершила ни одного КИ по препаратам данного класса. Непонятна и судьба самого вещества, созданного в Pfizer (CP-456,773/CRID3/MCC950), который до сих пор недоступен для клинического применения.

По некоторым [42] данным, препарат все же "добрался" до II фазы КИ, но оказался чрезвычайно токсичен и вызывал повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови. Имеющиеся публичные данные не дают полной картины по клинической эффективности CP-456,773/CRID3/MCC950. Вероятно, у Pfizer есть веские причины пока не проводить КИ для препаратов такого класса.

Однако учитывая недавние успешные примеры "преодоления" фазы I КИ (оценивающей безопасность) субстанциями компаний-лидеров сегмента NLRP3-ингибиторов, мы видим, что ставка на данный сегмент фарминдустрии может оказаться выигрышной.

Оригинал http://openlongevity.org/biote...