В тяжелой стадии рака организм пациента до крайности истощен: человек испытывает сильную слабость, резко снижается вес, падает уровень всех физиологических процессов. Это симптомы так называемой кахексии. По данным специалистов, она поражает 80% онкологических больных в терминальной стадии и в трети случаев служит причиной смерти. Радикальный способ борьбы с ней до сих пор не изобрели. Группа ученых из Исследовательского центра Амген (Amgen Research) в местечке Тысяча Дубов (Thousand Oaks) недалеко от Лос-Анджелеса, а также медицинского факультета Гарварда (Harvard Medical School) в Бостоне попробовала повернуть кахексию вспять. И им это удалось.
болезнь
кахексия
Истощение организма, которое характеризуется общей слабостью, резким сильным снижением веса, снижением активности физиологических процессов, а также изменением психического состояния больного.
Основной признак кахексии – истощение. Причем наряду с потерей жировых отложений пациенты резко теряют мышечную массу. Это сильно снижает качество жизни больных. Причина в том, что выделяемые опухолью вещества нарушают баланс белков в мышечной ткани, из-за чего разрушаются мышечные сократительные нити – миофибриллы, и мышца атрофируется.
Где поставить барьер
Ключевое звено процесса — ActRIIB, активиновый рецептор типа 2В. Он связывается с белками активином и миостатином. Последний известен как отрицательный регулятор мышечной массы. Если миостатина недостаточно, без всякого усилия вырастают мускулы как у бодибилдера, а при его избытке мышцы атрофируются.
Идея ученых состояла в том, чтобы заблокировать сигнальный путь ActRIIB. Для этого они применили «испорченный» рецептор sActRIIB, который при введении также связывался с активином и миостатином, но при этом лишал их возможности работать.
Исследователи работали с мышами. Дело в том, что у мышей с опухолью прямой кишки (С26) симптомы кахексии развиваются так же, как у человека.
Через пять дней после появления опухоли они начинают худеть. В начале эксперимента мыши с опухолью, как и контрольные, весили в среднем 25 г.
Контрольные за 35 дней прибавили в весе до 28 г, а грызуны, получившие рак, напротив, теряли массу. Через две недели, когда потеря веса превысила 20%, грызуны опытной группы начали умирать. И через 35 дней умерли все.
Испорченный рецептор сохранил мышцы и сердце
В двух независимых экспериментах мышам в разные сроки вводили sActRIIB. В первом, 35−дневном опыте рецептор ввели на 5−й день. Мыши не только перестали худеть, но стали набирать массу и перегнали по весу контрольных – за 10 дней они доросли до 29 г, но затем сбросили вес до нормы.
Результат по выживанию – до 35−го дня дожили 80% мышей.
Вещество оказалось эффективным и тогда, когда его вводили на стадии уже развившейся кахексии – на 15−й день. Вес тела тут же переставал падать и начинал расти. Этот эксперимент продолжался 40 дней, и к этому времени все мыши с опухолью без лечения умерли, а контрольные поправились до 28 г. Выжившие мыши с введением sActRIIB к концу эксперимента по весу не отличались от контрольных. На 40−й день смертность среди опытной группы составила около 50%.
Защитное действие sActRIIB на мышечную массу ученые проверили и на отдельно взятых мышцах. Их масса в группе леченых мышей либо не изменялась, либо даже превысила контрольную. Мышцы стали более сильными – это измерили по силе сжатия мышиной лапы. Интересно, что вещество спасало мышей с опухолью от потери мышечной массы, но никак не снижало потерю жировой массы.
Вызванное раком истощение затрагивает не только скелетные мышцы, но и мышцы сердца. Поэтому исследователи проверили и сердца мышей тоже. В больной группе без лечения мышиные сердца похудели на 20−29%, а в группе с введением sActRIIB сердечная масса восстановилась.
Лечение не убивает опухоль, но помогает жить
болезнь
анорексия
Полный или частичный отказ от еды.
Истощение сопровождается анорексией. Поэтому мыши с раковой опухолью съедают обычно вдвое меньше, чем контрольные. Этот эффект при введении sActRIIB также оказался обратимым. В плазме мышиной крови опухоль вызвала двукратное увеличение миостатина и активина А. А при анализе атрофировавших мышц в них обнаружен высокий уровень убиквинина, который ставит метку на уничтожение белка. Испорченный рецептор устранил избытки миостатина и активина, а также их деструктивные последствия.
Поскольку состояние и выживаемость мышей так радикально улучшились при блокаде данного пути, исследователи на всякий случай посмотрели, повлиял ли sActRIIB на размер опухоли. Оказывается, не повлиял никак: и размер, и вес опухоли у всех мышей от 8−го к 24−му дню увеличивались одинаково. Но те, что получали лечение, жили намного лучше и дольше.
Ученым впервые удалось вмешаться в кахексию. Конечно, от мышей до человека – большой путь, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, можно ли применить тот же подход к онкологическим пациентам. К тому же нужно понимать, что антиактивиновая терапия – это не лечение рака, поскольку она на опухоль не действует. Но если с ее помощью удастся избавить больных от истощения мышц и сердца, вернуть им аппетит, радикально улучшить качество их жизни и, в конце концов, продлить жизнь – это многого стоит, говорят исследователи.
Статья о том, как состояние мышц продлевает жизнь при раке, опубликована в журнале Cell.
