Синдром Дауна, возникающий у человека из-за удвоения 21−й хромосомы, затрагивает весь организм. В частности, известно, что у людей с синдромом Дауна в мозге повышен уровень бета-амилоидного белка. Это тот самый белок, что образует бляшки в нейронах мозга, пораженного болезнью Альцгеймера. Повышение его уровня объясняется тем, что в число примерно сотни генов, удвоившихся вместе с 21−й хромосомой, попадает ген его предшественника (АРР). Но роль бета-амилоидного белка в интеллектуальных расстройствах при синдроме Дауна оставалась неясна.
Выяснить ее биологи Университета Рокфеллера в Нью-Йорке в сотрудничестве с коллегами из Техасского университета в Далласе и Колумбийского университета в Нью-Йорке попытались при помощи мышей. Как это ни покажется странным, существует модель человеческого синдрома Дауна на мышах. Это генетическая линия лабораторных грызунов с трисомией – удвоением 16−й хромосомы (вместо пары гомологичных хромосом в клетках присутствует три). 16−я мышиная хромосома по составу генов сходна с человеческой 21−й.
Мыши-дауны хуже обучаются
Мышей проверяли на пространственное обучение в так называемом водном лабиринте Морриса. Это, собственно, не лабиринт, а круглый бассейн, заполненный непрозрачной жидкостью (обычно используют воду, забеленную молоком). В бассейне имеется спрятанная под водой платформа, на которую можно присесть и отдохнуть. Мышь выпускают в бассейн и регистрируют путь ее движения. Мыши плавать умеют, но не любят, поэтому, наткнувшись на платформу для отдыха, немедленно на нее садятся. Раз за разом путь мышей к платформе становится все более коротким и прямым, так как они запоминают ее местоположение относительно предметов в комнате.
Мыши-дауны, в отличие от нормальных, не могут запомнить расположение платформы и не улучшают свои показатели. Их поведение в данном тесте напоминает поведение других мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера.
Обвиняется белок
Биохимический анализ мозга показал, что содержание АРР у мышей-даунов составляет 225% от нормы, а содержание бета-амилоидного белка – 139% от нормы. Белок-предшественник АРР образует бета-амилоидный белок при воздействии фермента бета-секретазы. Ученые снизили активность этого фермента в мозге мышей-даунов, введя мышам его ингибитор (DAPT). После этого содержание у них бета-амилоидного белка упало на 64%.
Снижение явно сказалось на поведении мышей-даунов. После введения DAPT они начали находить платформу так же хорошо, как контрольные мыши.
На следующий день после 11−дневного обучения пространственную память мышей проверили: платформу убрали. Контрольные мыши и мыши-дауны с введенным DAPT продемонстрировали, что помнят место, где была платформа, так как многократно проплывали над ним. Мыши-дауны, которых не лечили, ничего не помнили и плавали равномерно по всему бассейну.
Эксперименты показали, что по крайней мере у мышей сниженный интеллект поддается коррекции при уменьшении в мозге уровня бета-амилоида.
По-видимому, этот белок имеет прямое отношение к интеллектуальным нарушениям у мышей-даунов. Кстати, через 12 месяцев в их мозге возникают амилоидные бляшки. Но обучение и память поражаются раньше, когда бляшек еще нет. Ученые полагают, что бета-амилоид в растворимой форме действует на синапсы и снижает передачу импульсов от одного нейрона к другому в гиппокампе.
Попытки фармакологического лечения детей с синдромом Дауна пока безуспешны. Авторы статьи в PLoS ONE на основании своих результатов открывают еще один путь. Они предполагают, что снижение бета-амилоидного белка может улучшить интеллектуальные возможности таких детей.
