Лаборатория в Эньши, провинция Хубэй Центрального Китая.
Число случаев заражения коронавирусной инфекцией растет. Количество заболевших за пределами Китая догоняет показатели в стране, где возник вирус. Лекарство и вакцина до сих пор не найдены, однако ученым удалось выяснить больше об источнике вируса, его внутреннем устройстве, потенциальной летальности и случаях бессимптомной передачи.
Пандемия: уже или еще не
Главное, что случилось с новой коронавирусной инфекцией за последнее время — переход от локального на глобальный уровень: число случаев вне Китая стремительно догоняет число случаев в самом Китае, причем это происходит в самых разных странах. Все это вызывает споры о том, перешла ли вспышка инфекции на стадию пандемии.
На пресс-конференции, проходившей в Женеве 24 февраля, глава ВОЗ Тедрос Гебреисус заявил, что называть вспышку новой коронавирусной инфекции пандемией, то есть глобальной эпидемией, пока рано. «Сейчас мы не видим свидетельств неконтролируемого распространения коронавируса, равно как и не видим значительного числа тяжелых и летальных случаев в глобальном масштабе, — объяснил он свою позицию. — Обладает ли вирус способностью вызвать пандемию? Абсолютно. Это уже произошло? По нашим оценкам, пока нет».
Пресс-конференция проходила как раз после появления информации о масштабных вспышках коронавирусной инфекции в Италии и Южной Корее, а также о нескольких смертельных случаях в Иране. Уже после этого в каждом из ежедневных отчетов ВОЗ стали появляться новые страны, где зафиксировали случаи заболевания. На данный момент эпизоды заражения коронавирусной инфекцией зарегистрировали на всех континентах кроме Антарктиды, а ежедневно фиксируемое число новых заболевших вне Китая впервые превысило китайские значения.
Ни у «эпидемии», ни у «пандемии» нет однозначных формальных критериев, но на таком информационном фоне отказ ВОЗ называть глобальное распространение инфекции пандемией кажется не вполне искренним. В любом случае, многие ученые считают, что вспышка уже перешла в глобальную стадию, и сдержать ее не получится. Ярче всего это выразил в разговоре с Nature гарвардский эпидемиолог Марк Липсич: «Что бы ни говорила ВОЗ, я считаю, что все эпидемиологические условия для пандемии соблюдены. Какое бы разумное определение этого понятия мы ни приняли, придется признать, что именно пандемию мы сейчас и наблюдаем».
Источник
В спорах о природном источнике вируса ученые сегодня оказались в той же точке, с которой начинали два месяца назад. Представления прошли полный круг: от летучих мышей, которые изначально считались наиболее вероятным природным резервуаром, через змей и панголинов, и обратно к летучим мышам.
«Медуза» уже писала, что змей называли в качестве источника вируса в результате грубой ошибки. С малазийскими панголинами случилась похожая, но иная история: ученые верно определили, что коронавирусы панголинов довольно сходны с новым вирусом SARS-CoV-2 (раньше его называли 2019-nCoV). Они также обнаружили, что один фрагмент вирусного S-белка (с помощью которого вирус соединяется с клетками хозяина) у вирусов панголинов почти совпадает с человеческим вирусом, отличаясь одной-единственной аминокислотной заменой. Однако одна группа соавторов этой громкой статьи, как оказалось позднее, неправильно поняла другую группу — в результате чего почти полное сходство в конкретном фрагменте одного белка превратилось в почти полное сходство двух разных вирусов. И, как следствие, в панголиновую теорию. На самом деле РНК панголиновых коронавирусов совпадает с человеческими всего на 90,3%, что существенно меньше, чем 96% схожести коронавируса летучих мышей и тех 99.8% сходства, которые позволили определить промежуточного хозяина в случае ТОРС/SARS («атипичная пневмония»).
Существование очень похожих коронавирусов у рукокрылых и даже заражение ими людей, проживающих в ареалах обитания этих животных, не вызвает у ученых сомнений. Это хорошо известный факт, тщательно изученный китайскими вирусологами, прежде всего Ши Дженли из Института вирусологии Уханя. Споры, которые продолжались на протяжении двух месяцев, касались не столько этого природного очага, сколько природы непосредственного переносчика на уханьском рынке — того самого животного, которое заразило первого пациента. В случае прошлой коронавирусной эпидемии ТОРС/SARS («атипичная пневмония») этим промежуточным хозяином оказались дикие циветты, хотя основным природным резервуаром, как и для нового вируса, были летучие мыши. Определение промежуточного хозяина может помочь предотвратить повторную передачу вируса от животных, хотя, возможно, это уже не имеет смысла: на волне эпидемии коронавируса Китай запретил продажу всех диких животных.
Вирус
Основные данные, которые были известны о биологии самого вируса к началу февраля, когда было всего три десятка геномов, остаются верными и сегодня, когда их уже 119.
Все изоляты вируса очень близки — а значит переход вируса от животного к человеку, с очень высокой вероятностью, случился лишь один раз. Произошел он, насколько позволяет судить скорость мутаций, в конце ноября — начале декабря 2019 года.
По имеющимся данным уже можно сказать, что скорость эволюции SARS-CoV-2 довольно высокая, что типично для РНК-вирусов: в среднем на тысячу «букв» в геноме за год меняется примерно одна (точнее 0,8×10⁻³ замен/сайт/год). Это значит, что разработать универсальную эффективную вакцину будет довольно сложно.
Исследования отличий между новым человеческим коронавирусом и коронавирусами летучих мышей обнаружили по крайней мере два интересных факта, которые могут объяснить, как вирусу удалось сменить хозяина и стать таким заразным. Оказалось, что S-белок, который образует шипы на поверхности вируса (благодаря им вирусы получили «корону» в своем названии), у SARS-CoV-2 имеет дополнительный сайт для разрезания шипа одним из человеческих ферментов. Такого сайта нет ни у SARS, ни у ближайших коронавирусов летучих мышей. Кроме того, ученым удалось с помощью криоэлектронной микроскопии реконструировать атомарную структуру S-белка, а затем при помощи моделирования установить, что его родство к человеческой мишени значительно выше, чем у возбудителя ТОРС/SARS («атипичная пневмония»). Чем сильнее вирус связывается с мишенью, и чем легче затем происходит разрезание S-белка, тем с большей вероятностью происходит заражение. Такое двойное изменение вирусного «шипа», вероятно, стало важным этапом или даже условием перехода SARS-CoV-2 от летучих мышей к человеку.
Заболевание
Три особенности коронавирусной инфекции были предметом наиболее пристального исследования учеными за последний месяц: легкость, с которой заболевание передается от человека к человеку, доля тяжелых и летальных случаев от всех случаев заражения и возможность бессимптомной передачи.
Консервативная оценка показателя Rₒ (он говорит о том, сколько человек в среднем заражает один инфицированный в популяции, у которой нет иммунитета к болезни) осталась примерно той же, что и была: около 2–3 человек. Одна из последних работ на эту тему говорит о том, что истинная оценка может быть несколько выше (3,28), чем считала до некоторых пор ВОЗ (1,95), однако точное число сейчас получить очень сложно, и оно в любом случае будет больше 1. То есть эпидемия сама по себе не остановится, по крайней мере пока не будет вакцинирована значительная часть населения.
Однако следует учитывать, что Rₒ — показатель усредненный. Как показывает случай лайнера Diamond Princess или вспышки заболеваемости в Южной Корее, в отдельных случаях могут происходить события «сверх-распространения», для которых Rₒ будет крайне высоким (при тесных контактах зараженными оказываются до 35% человек). Во-вторых, этот показатель зависит не только от свойств самого вируса (то есть устойчивости во внешней среде, типе передачи и так далее), но и от эффективности мер сдерживания, которые предпринимают медики. А также от структуры популяции — последние модели показывают, что в странах с высокой долей пожилых людей, например в Европе, Rₒ может быть существенно выше среднего в мире.
За прошедший месяц появились первые надежные сведения о летальности инфекции. До сих пор ее считали простым делением числа смертельных на число подтвержденных случаев, что, как уже писала «Медуза», в случае развивающейся эпидемии может давать как завышенное, так и заниженное значение. Предварительные данные, полученные исследователями в Имперском колледже Лондона на основе моделирования, говорят о том, что доля смертельных случаев от всех переболевших может составлять около 1% — это существенно выше, чем обычный сезонный грипп (~0.1%), но существенно меньше, чем ТОРС/SARS («атипичная пневмония») (9%). Следует помнить, что это предварительные данные, основанные на учете очень небольшого числа смертельных случаев за пределами Китая, и они могут существенно измениться сейчас, когда заболевание подходит к порогу пандемии. Кроме того, это среднее значение, и для разных групп пациентов оно может сильно меняться: у мужчин, людей старше 60 и пациентов с сопутствующими заболеваниями доля летальных случаев может отличаться в разы в сторону увеличения.
Наконец, на счет возможности бессимптомной передачи вируса также появилась ясность. Первое сообщение об этом, которое касалось случая передачи заболевания в Германии от женщины, прибывшей из Китая, оказалось недостаточно добросовестно проверено — симптомы у носителя на самом деле были. Однако в последние недели свидетельства о бессимптомной передаче заболевания были подтверждены как минимум в двух случаях в Китае. В одном из них девушка, приехавшая из Ухани к родственникам в другой город, заразила пять человек. При этом никаких симптомов у нее не было. Признаков заболевания у нее не удалось обнаружить даже с помощью томографического исследования. Тем не менее, лабораторный тест показал наличие вируса. В похожей ситуаци оказалась семья, где заболел только 35-летний мужчина, а его жена и ребенок не продемонстрировали никаких признаков заболевания, хотя по результатам теста были инфицированы.
Существование большого числа неидентифицируемых случаев инфекции подтверждают не только отдельные истории болезней, но и результаты математического моделирования распространения инфекции. Согласно последним расчетам на основе данных мирового авиасообщения, около ⅔ всех случаев инфекции, импортированной из Китая, остались недетектированными, несмотря на наличие проверок в аэропортах.
Сложности с детекцией только усугубляются тем, что китайские медики несколько раз меняли правила, по которым регистрируются заболевания. В том числе в какой-то момент перестали учитывать бессимптомные инфекции, что вызвало резкую критику со стороны ученых других стран.
Лечение
Для заболевания, известного меньше трех месяцев, лекарств с доказанной эффективностью быть не может. Проведение клинических исследований требует времени: от нескольких месяцев до года-двух на каждую из трех фаз исследования. Это, однако, не значит, что врачи не пытаются использовать для лечения то, что уже есть в их арсенале. В применении к COVID-19 наиболее широко обсуждаются две основные стратегии: создание вакцины и использование противовирусных агентов — уже прошедших клинические испытания, но в заболеваниях, вызываемых другими возбудителями.
Что касается вакцин, то о работе над ними уже объявили как минимум китайские медики и две американские компании: Moderna и Novavax. Первая занимается созданием лекарств на основе РНК — вместо инактивированных вирусов или их белков, она использует специальным образом стабилизированную нуклеиновую кислоту. Это новый подход, эффективность которого компания пока не продемонстрировала не только на коронавирусной инфекции, но и на других заболеваниях. Novavax собирается использовать более традиционный подход с использованием в вакцине рекомбинантных вирусных белков.
В любом случае, разработка и испытание вакцин займет многие месяцы, а за это время ситуация с эпидемией COVID-19 может кардинально измениться. Так считают многие ученые, в том числе глава одного из подразделений американского Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) Питер Маркс. В разговоре с журналистами профильного издания STAT он признался, что, по мнению агентства, появление такой вакцины крайне маловероятно и никакая вакцина «не предотвратит пандемию».
Более реалистичной может быть другая стратегия — использование уже известных и испытанных противовирусных препаратов. На данный момент ученые рассматривают потенциальную эффективность множества таких веществ. Здесь можно посмотреть на общий спектр всех известных противовирусных средств, а здесь узнать, какие из них уже включены в клинические испытания. Чаще всего наиболее перспективными из них называют следующие:
- Ремдезивир — противовирусное средство широкого действия, синтетический аналог одной из «букв» в составе нуклеиновых кислот, разработанный компанией Gilead. Он уже испытан на вирусе Эбола и показал хорошие результате в случае некоторых других коронавирусов и на отдельных клетках, зараженных новым вирусом. Считается, что ремдезивир ингибирует репликацию SARS-CoV-2 за счет того, что заставляет РНК-полимеразу совершать множество ошибок. В неформальном руководстве ВОЗ, созданном на основе консультаций со специалистами, он назван самым перспективным из противовирусных препаратов. Он же использовался при лечении первого случая заболевания в США. Однако авторы подчеркивают, что единичный случай выздоровления ничего не говорит об эффективности лекарства.
- Фавипиравир — еще один ингибитор вирусной РНК-полимеразы. Он используется в одном из клинических исследований в Китае, однако лабораторные тесты не показали его достаточной эффективности против SARS-CoV-2.
- Ритонавир и лопинавир — ингибиторы протеаз, разработанные для борьбы с ВИЧ. Поскольку часть белков коронавируса изначально синтезируется как единая полипептидная цепь, для функционирования она требует разрезания протеазами — и эти вещества как раз подавляют работу таких ферментов. Препараты изучались на возбудителях SARS и MERS и показали некоторые положительные результаты. Они уже используются в нескольких клинических исследованиях для лечения COVID-19.
- А также многие другие вещества, в том числе найденные c применением машинного обучения.
Первые результаты начатых клинических исследований можно ожидать в мае 2020 года.
Что все еще неизвестно
Как и прежде, остаются плохо известными точный механизм передачи вируса и доля асимптоматичных случаев, скорость распространения инфекции и возможные варианты лечения. Оценки летальности до сих пор остаются очень приблизительными.
Кроме того, в связи с тем, что распространение эпидемии перешло в новую фазу, рассматриваются такие меры, как временное закрытие школ. Однако плохо известно, как COVID-19 переносят дети. Судя по всему, течение болезни у них происходит в менее выраженной форме, однако не ясно, как это отражается на их способности распространять инфекцию.
