Nature (Великобритания): почему снижается смертность от covid?

Во многие регионы пандемия возвращается страшными волнами, но в индийском штате Ченнаи осенний возврат вируса стал настоящим шестимесячным потопом, рассказал Бхарат Кумар Тирупакужи Виджаярагхаван (Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan). Главный госпиталь «Аполло» где Виджаярагхаван работает реаниматологом, никогда не был критически переполнен, однако работы там все равно через край. В середине октября количество больных covid-19 начало наконец снижаться, однако Виджаярагхаван обеспокоен возможными последствиями праздничного сезона, который начался 20 октября. В это время население начинает пренебрегать мерами гигиены. «Все ужасно устали, — говорит он. — Это превратилось в нескончаемую медицинскую проблему».

Но здесь есть и светлая полоса, которую он не преминул отметить. В его отделении интенсивной терапии снижаются показатели смертности. В апреле умирало до 35% попавших в реанимацию пациентов с covid-19 и 70% тех, кого подключали к аппаратам искусственной вентиляции легких. Сейчас смертность среди пациентов отделения интенсивной терапии снизилась до 30%, а среди подключенных к ИВЛ она составляет 45-50%. «Это уже само по себе облегчение», — говорит Виджаярагхаван.

Такие истории сегодня можно услышать по всему миру. Врач-реаниматолог из британского Кембриджского университета Шарлотта Саммерс (Charlotte Summers) рассказывает, что данные, собранные Государственной службой здравоохранения страны, указывают на снижение смертности. Реаниматолог Дерек Ангус (Derek Angus) из Питтсбургского университета в Пенсильвании говорит, что статистические данные из его госпиталя тоже свидетельствуют о падении смертности. «Нет никаких сомнений, мы заметили снижение смертности, — заявляет он. — При всех прочих равных условиях теперь у пациентов больше шансов выжить».

Причины такой динамики не совсем ясны. В мире нет ни чудо-лекарств, ни новых технологий, ни великих достижений в лечении этой болезни, которой в мире заразились свыше 50 миллионов человек, и которая унесла свыше 1,2 миллиона жизней. Но вот изменения в демографических показателях пациентов (скажем, "омоложение" среднего пациента с covid-19) — вот эти факторы могли способствовать снижению смертности. А многим больницам становится ясно, что их врачи научились лучше лечить больных covid-19, особенно после снижения нагрузки на систему здравоохранения. Тем не менее, рост заболеваемости во всем мире может свести на нет все эти достижения.

Виджаярагхаван объясняет снижение показателей смертности в своем госпитале опытом, полученным дорогой ценой, лучшим пониманием того, как надо использовать стероиды, а также отказом от непроверенных препаратов и процедур.

Специалист-реаниматолог Маркус Шульц (Marcus Schultz), работающий в медицинском центре Амстердамского университета, согласен с Виджаярагхаваном. По его словам, со временем врачи поняли, что стандартное лечение одно из самых эффективных. «Я думаю, что мы всего за полгода провели исследования острой дыхательной недостаточности в объеме, на который обычно требуется 20 лет, — говорит Шульц. — Все повторялось многократно, и всегда был один и тот же результат».

Разобраться с цифрами

Исследователи силятся понять, действительно ли смертность от covid-19 снижается. Расчеты очень сложны. Статистика по смертельным исходам зависит от анализов. Например, в стране, которая проверяет людей только с тяжелыми симптомами, будет более высокий коэффициент смертности по сравнению с теми странами, где широко распространено тестирование людей без симптомов. А показатели смертности в реанимации могут быть обманчивы, если со временем меняются возрастные показатели лежащих там пациентов. Например, многие больницы со временем стали сообщать о росте числа молодых пациентов.

Нужны подробные данные, чтобы разобраться с этими различиями, но многим странам трудно их добыть, и это расстраивает экономиста Эндрю Левина (Andrew Levin), работающего в Дартмутском колледже в Гановере, штат Нью-Гэмпшир. «У нас до сих пор нет данных, которые нужны ученым и руководству системы здравоохранения», — говорит он.

В результате ученые тратят немало времени, чтобы определить, действительно ли начали снижаться показатели по числу смертей в соотношении с числом заражений SARS-CoV-2, особенно среди пожилых людей, говорит эпидемиолог Али Мокдад (Ali Mokdad) из Вашингтонского университета в Сиэтле. Мокдад вместе с коллегами отслеживает данные со всего мира, уделяя особое внимание США и Европе. По его словам, предварительный анализ, в который включили данные Американской больничной ассоциации, показывает, что количество смертельных исходов на одно заражение снизилось на 20%.

Реаниматологи говорят о совершенствовании методов лечения, отмечая, что эти тенденции выявить непросто. Виджаярагхаван и другие специалисты приписывают это изменениям в сознании людей. В первые дни пандемии covid-19 считали чем-то новым и пугающим, полагая, что для борьбы с ним стоит использовать непроверенные препараты и методы ради спасения пациентов. «К сожалению, первоначальные дебаты были осложнены шумихой о том, что это совершенно новая и абсолютно другая болезнь, — говорит Виджаярагхаван. — Это отвлекало внимание и принесло больше вреда, чем пользы. Мы могли вообще сойти с правильного курса».

Саммерс указывает на ажиотаж вокруг препарата от малярии гидроксихлорохин, вызванный некоторыми исследованиями, которые показали, что им можно лечить от covid-19. Из-за таких предположений возник дефицит этого лекарства, а некоторые врачи и даже политики ратовали за его применение, не имея твердых доказательств его эффективности. В июне в Британии было проведено крупное исследование, которое показало, что гидроксихлорохин не помогает госпитализированным с covid-19 пациентам. Между тем, это и другие исследования указали на то, что данный препарат может навредить некоторым больным, потому что он вызывает повреждение сердца, особенно в сочетании с антибиотиком азитромицином. Были проведены сотни клинических испытаний с гидроксихлорохином, затрачены огромные средства и усилия, хотя все это можно было пустить на другие цели, говорит Саммерс. «Если говорить о госпитализированных пациентах, то для них гидроксихлорохин мертв, — отмечает Саммерс. — Теперь у нас причин для беспокойства стало на одну меньше».

В погоне за чудом

Врачи-реаниматологи говорят, что поначалу возникла серьезная обеспокоенность по поводу ускоренной выработки белков цитокинов, которые усиливают иммунный ответ у людей с тяжелой формой covid-19. Это явление, известное как цитокиновый шторм, вызвало повышенный интерес к целенаправленной терапии, призванной ослабить иммунный ответ. Виджаярагхаван говорит, что из-за этого некоторые врачи в Индии стали лечить больных covid-19 тоцилизумабом, который блокирует активность цитокина интерлейкин-6. Однако из-за такого лечения повысился риск заражения пациентов другими инфекциями, особенно там, где распространены лекарственноустойчивые бактерии.

С тех пор были проведены дополнительные исследования, которые показали, что хотя у некоторых тяжелобольных covid-19 уровень интерлейкина-6 выше, чем у здоровых людей или у пациентов со слабой формой инфекции, он примерно такой же, как и у остальных людей с острой дыхательной недостаточностью. Ученые десятилетиями ищут (пока безуспешно) точечные методы по ослаблению иммунного ответа у тяжелобольных людей, говорит Ангус. «Но нам уже лет 20-30 не удается усовершенствовать методы лечения, в основе которых лежит блокирование цитокинового каскада».

Некоторые исследования подтверждают пессимизм Ангуса. Испытания другого антитела против интерлейкина-6 под названием сарилумаб в США было прекращено, потому что они не дали никаких результатов. Исследования тоцилизумаба также показали, что он не оказывает никакого воздействия на смертность от covid-19. По словам Саммерс, сейчас в Британии проводятся крупные контролируемые клинические испытания тоцилизумаба со случайным подбором пациентов, и его результаты станут известны до конца декабря.

В отличие от препаратов нацеленного действия, полное подавление иммунной системы с применением стероидов снижает показатели смертности у тяжелобольных covid-19. 16 июня проводившиеся в Британии испытания показали, что широко распространенный стероид дексаметазон может снизить смертность от covid-19 на треть, если его назначать пациентам, нуждающимся в дополнительном кислороде или подключенным к аппарату ИВЛ. Тем не менее, Саммерс указывает на то, что лечение дексаметазоном не приносит пользы людям, у которых слабая форма заболевания, и которым не нужна кислородная поддержка. Возможно, причина в том, что он ослабляет защиту от самого вируса.

Некоторые реаниматологи уже дают небольшие дозы дексаметазона тяжелобольным пациентам в рамках стандартного лечения острой дыхательной недостаточности, однако безопасность такого подхода вызывает споры. Результаты испытаний в Британии показали, что использовать этот препарат можно, а дозы были достаточно малы и не усиливали инфекцию, говорит Виджаярагхаван.

На сегодня стероиды являются единственным препаратом, доказавшим, что он эффективно снижает смертность от covid-19. «Каждому тяжелобольному надо давать стероиды, — говорит Ангус. — Все остальное — дело случая».

Противовирусный препарат ремдесивир, созданный биофармацевтической компанией «Галаад Сайнсиз» (Gilead Sciences) в Фостер-сити, штат Калифорния, сокращает время пребывания пациента в больнице, что доказали в ходе своего исследования Национальные институты здравоохранения США. Впоследствии было проведено исследование во взаимодействии со Всемирной организацией здравоохранения, которое показало, что ремдесивир оказывает ничтожное, а то и нулевое воздействие на смертность. Тем не менее, Управление по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами 22 октября утвердило его в качестве средства для лечения от covid-19.

Были испытаны сотни других средств и методов лечения от covid-19, но многие продолжающиеся испытания слишком незначительны по масштабам и не могут быстро дать убедительные результаты. Самыми длительными будут исследования антител против SARS-CoV-2. В итоге очищенные антитела будут назначаться индивидуально либо в коктейлях. Есть и другой вариант: забор богатой антителами плазмы крови у людей, поправляющихся после болезни.

Исследованиям плазмы крови выздоравливающих в США мешает широкая доступность лечения, не проверенного клиническими испытаниями. Однако Британия надеется получить данные по такому подходу на основании масштабных, рандомизированных, контролируемых испытаний уже в этом году. Между тем, в Индии провели исследование на 464 участниках, которое показало, что плазма выздоравливающих не мешает умеренной форме covid-19 переходить в тяжелую и не снижает количество смертей.

Также проводятся испытания очищенных антител, скажем, анализ смеси двух антител, производимой биотехнологической фирмой «Регенерон Фармасетикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) из Территауна, штат Нью-Йорк. Эту смесь назначали американскому президенту Дональду Трампу. В основном она предназначена для людей со слабыми симптомами covid-19. Хотя Трамп утверждает, что это лекарство его вылечило, крупномасштабные испытания коктейля пока не завершены, и нет доказательств, что он влияет на смертность от covid-19.

Некоторые исследования людей с мягкой формой болезни показали, что лечение такими антителами приводит к снижению числа госпитализаций. Однако в октябре Национальные институты здравоохранения США прекратили испытания антител производства фармацевтической компании «Эли Лилли» (Eli Lilly) из Индианаполиса, штат Индиана на людях, госпитализированных с диагнозом covid-19. Сделано это было в связи с тем, что никакого эффекта от лечения не выявили. «Регенерон» тоже отказалась от привлечения людей с тяжелыми симптомами к испытаниям своего коктейля из антител.

Исследователи также хотят выяснить, можно ли назначать во время болезни или до нее более значительные дозы препаратов, препятствующих образованию тромбов, которые стали неожиданной отличительной чертой covid-19.

Ангусу хочется, чтобы были проведены исследования по проверке различных сочетаний таких препаратов. Он участвует в испытаниях, которые проводятся в 260 местах в 19 странах и имеют целью изучить, какие лекарства следует добавлять, а от каких отказываться при лечении. «Например, ремдесивир может действовать лучше в присутствии стероидов, — говорит он. — Нам нужны исследования, которые одновременно и случайным образом дадут нам несколько вариантов».

Возвращаясь к основам

Некоторые исследователи интенсивной терапии сомневаются в том, что будет найдено высокоэффективное лекарство, ссылаясь на многолетние и неудачные попытки найти чудодейственное средство для борьбы с острой дыхательной недостаточностью. «Если не считать вакцину, то, как мне кажется, разница в исходе будет определяться такими вещами как новые способы снабжения пациента кислородом или помощь пациентам в газообмене», — говорит Шульц.

На начальном этапе пандемии врачи были встревожены быстрым ухудшением состояния некоторых людей с covid-19, говорит врач-реаниматолог Эдди Фан (Eddy Fan), работающий в Университетской сети здравоохранения в канадском Торонто. По его словам, врачи многого не знали о том, как оптимальным образом справиться с этой ситуацией. «Поскольку состояние больного могло ухудшиться очень быстро, первая мысль была о том, чтобы как можно скорее подключить его к аппарату ИВЛ и дыхательной трубке во избежание дальнейшего ухудшения», — говорит Фан.

Но теперь становится ясно, что врачи в клиниках порой были не в меру усердны. Шульц вспоминает, как он просил пациентов убрать мобильные телефоны, чтобы их можно было подключить к ИВЛ. Но кандидат на ИВЛ обычно чувствовал себя настолько плохо, что не мог поддерживать разговор по телефону. Когда у врачей стал появляться опыт лечения людей с covid-19, многие поняли, что вентиляция на начальном этапе не нужна.

К сожалению, у людей появилась обеспокоенность по поводу того, что сами аппараты ИВЛ приносят вред, говорит Саммерс. Сейчас родственники сильно расстраиваются, когда врачи рекомендуют подключить их близких к ИВЛ, причем даже в тех случаях, если нет другого подходящего способа обеспечить подачу кислорода. «Иногда мы слышим, что аппараты ИВЛ убивают людей, — говорит она. — Это наносит особый вред». Центры здравоохранения с самыми низкими показателями смертности использовали во время пандемии аппараты ИВЛ, но не слишком рано. Они следовали стандартному протоколу, в котором указано, когда следует применять аппарат, объясняет Саммерс.

Она и другие исследователи уверены, что снижение смертности в большей степени вызвано применением стандартной медицинской практики, а не какими-то новаторскими достижениями медицины. «Все дело в неуловимых мелочах», — говорит Ангус.

Это значит, что для снижения смертности могут понадобиться меры по сокращению числа заражений. В Сингапуре, где смертность от covid-19 одна из самых низких в мире, ключом к успеху стали меры по снижению числа заражений. Об этом рассказывает врач-реаниматолог Джейсон Фуа (Jason Phua) из госпиталя «Александра». Делалось это для того, чтобы не переполнять больницы. По его словам, согласно первым сообщениям о смертности из Уханя, она приближалась к 97% у больных covid-19, подключенных к ИВЛ. В Сингапуре же смертность в отделениях интенсивной терапии была меньше 15%. «Не думаю, что это связано с назначением правильных лекарств, — говорит этот врач. — Мне кажется, это вызвано тем, что мы не были перегружены».

В ответ на пандемию многие больницы оперативно увеличили количество коек в отделениях интенсивной терапии. Но для этого пришлось привлекать дополнительный персонал из других отделений. Со временем эти сотрудники лучше познакомились с реанимацией, научились распознавать симптомы, указывающие на ухудшение состояния пациентов. А больницы научились выявлять тех, у кого есть факторы риска, чреватые более тяжелым протеканием болезни. За такими людьми они устанавливали более тщательное наблюдение.

По словам Левина, снижение смертности от covid-19 на 10-20% кажется огромным достижением для реанимационного отделения. Однако показатели смертности все равно остаются весьма высокими, особенно у пожилых людей. У тех, кому за 80, процент смертности приближается к 30. Левин говорит, что лучший способ для снижения смертности от covid-19 — это сокращение числа заражений. «Если говорить в общем и целом, то мы должны признать: надо сделать так, чтобы люди, которым за 70 и за 80, вообще не заражались».