Исследователи из Института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского вместе с коллегами из Каролинского института и Медико-генетического научного центра предлагают использовать для борьбы с раком лёгких высокие дозы кокарбоксилазы.
Молекула кокарбоксилазы образуется из витамина И1 (или тиамина) и служит кофактором для разных ферментов. Кофактор – небелковая часть фермента, которая необходима ему, чтобы выполнять те или иные реакции. Кокарбоксилаза, в частности, нужна для отщепления «кислотной» группы (то есть химической группы –COOH) от α-кетокислот и в реакциях обмена α-кетосахаров.
Кокарбоксилаза напрямую влияет на углеводный обмен и опосредованно на синтез нуклеиновых кислот, белков и липидов. Её используют в медицине в составе комплексной терапии самых различных заболеваний: диабета, почечной и печеночной недостаточности, нарушений сердечного ритма и многих других; собственно, поэтому её и называют лекарственной формой витамина В1.
Кокарбоксилаза подавляет рак следующим образом. Раковые клетки, как и любые другие, лучше переносят стресс с помощью пептида глутатиона. У него много функций, но все они сводятся к улучшению жизнеспособности, особенно при вредных воздействиях. Чем больше глутатиона, тем лучше раковая клетка переносит химио- и радиотерапию. В свою очередь, уровень глутатиона связан с активностью сложного полиферментного комплекса оксоглутаратдегидрогеназы (ОГДК): чем менее активна ОГДК, тем больше в клетке глутатиона. Значит, если простимулировать ОГДК, то уровень глутатиона упадёт. А кокарбоксилаза – как раз один из известных активаторов ОГДК.
Эксперименты на человеческих клетках рака лёгких и нормальных эпителиальных клетках обезьяны показали, что кокарбоксилаза активирует ОГДК только в раковых клетках, в которых активность фермента исходно низкая. Соответственно, жизнеспособность раковых клеток под действием кокарбоксилазы падала. На обычные же клетки с нормальной активностью ОГДК кокарбоксилаза не действует.
Почему в злокачественных клетках ОГДК плохо работает? По-видимому, «раковые» изменения обмена веществ стимулируют побочную реакцию ОГДК, когда фермент производит много активных форм кислорода – агрессивных окислителей, повреждающих биомолекулы. С окислительным стрессом раковые клетки борются, снижая уровень ОГДК. Действительно, из других экспериментов стало ясно, что кокарбоксилаза действует на раковые клетки так же, как и противораковый препарат цисплатин, который стимулирует появление кислородных радикалов.
Результаты экспериментов опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (РНФ).
