James Fisher et al. / Science Advances, 2020
Ученым удалось обмануть иммунную систему крыс и успешно пересадить им конечности от гистонесовместимого донора, используя тактику раковых клеток. Опухоли выделяют хемокин CCL22 — это вещество привлекает регуляторные T-лимфоциты, которые блокируют иммунную реакцию. Чтобы имитировать этот механизм, животным после трансплантации вживили полимерные микрочастицы, которые небольшими дозами выделяли CCL22. В итоге конечности прижились и успешно функционировали более 200 дней. Статья опубликованав журнале Science Advances.
Васкуляризованная композитная аллотрансплантация — относительно новый вид пересадки органов, в частности конечностей или лица, от одного человека другому. Главная проблема любых видов пересадок — риск отторжения, когда иммунная система реципиента сталкивается с чужеродными ей тканями донора. Поэтому люди с трансплантатами вынуждены всю жизнь принимать иммуносупрессоры, у которых есть множество серьезных побочных эффектов.
Существует альтернативный подход, который позволяет не принимать иммуносупрессоры: можно, например, задействовать механизмы, которые сам организм использует для настройки своей иммунной системы. Основную роль в контроле иммунного ответа играютрегуляторные T-лимфоциты, или T-супрессоры. «Вербовать» T-клетки могут опухоли, чтобы обмануть иммунитет, который может их разрушить. Опухолевые клетки выделяют хемокин CCL22, который соединяется с рецепторами CCR4 T-супрессоров и блокирует иммунный ответ.
Для того, чтобы имитировать опухолевую клетку и её тактику привлечения регуляторных T-лифмоцитов, ученые создали синтетическую микрочастицу, которая выделяет CCL22 и поддерживает его градиент в тканях организма. Частицы, которые вживляли крысам, действительно привлекали T-супрессоры и устраняли воспаления в моделях пародонтита и cухого кератоконъюнктивита.
Джеймс Фишер (James Fisher) из Питтсбургского университета и его коллеги использовали микрочастицы, которые выделяют CCL22, для контроля иммунной реакции организма крысы на аллотрансплантат передней конечности. Микрочастицы были сделаны из биосовместимого и биоразлагаемого полимера. Благодаря пористой структуре они выделяли хемокин постепенно (в течение 40 дней) и небольшими дозами (в нанограммах).
Микрочастицы внедряли подкожно в пересаженную конечность сразу после операции и еще раз спустя три недели. В течение первых трех недель после пересадки животным также вводили иммуносупрессоры по стандартному протоколу, чтобы быть уверенными, что трансплантат успешно прижился, затем отменяли их.
Состояние трансплантата оценивали визуально в течение 200 дней, для гистохимических исследований делали биопсию мышц и кожи. Затем трем животным пересаживали по три кусочка кожи от разных доноров: иммуносовместимого, того же, от кого пересадили конечность и третьего — несовместимого. Никакой дополнительной терапии эти крысы не получали. Так ученые оценивали, насколько выработанная иммунотолерантность была специфична для конкретного донора.
Конечность успешно прижилась у животных, которым вводили микрочастицы, и функционировала в течение 200 дней наблюдений. Организм контрольных животных отторг трансплантат в течении двух-трех недель после отмены иммуносупрессоров. Однократное введение CCL22 также не помогло конечности прижиться.
Прижившаяся (слева) и отторгнутая (справа) конечности
James Fisher et al. / Science Advances, 2020
Поделиться
В мышцах и коже конечностей с микрочастицами наблюдали минимальную клеточную инфильтрацию и нарушение тканей — как у нормальных животных. Процент T-супрессоров среди всех T-клеток был значительно выше у особей, которые получали новую терапию, а количество медиаторов воспаления было снижено. Более того, регуляторные T-клетки, на которые воздействовали хемокины из микрочастиц, эффективнее подавляли иммунную реакцию, чем у животных, которым не делали операцию.
Кожа, которую пересадили крысам с прижившимися конечностями от того же донора, не была отторгнута, в отличие от кожи другой крысы — значит, выработанная иммунотолерантность специфична для конкретного донора.
Пересадка кожи. Сверху - от крысы той же линии. Посередине - от донора той же линии, что и конечность; раны начали заживать, и на коже начала расти шерсть. Снизу - кожа от крысы третьей линии, не прижилась.
James Fisher et al. / Science Advances, 2020
Это не первый случай, когда ученые используют регуляторные T-клетки в медицинских целях. С помощью них, например, удалось подавить фиброз у мышей.
Алиса Бахарева
