Однако, как выяснили исследователи из Медицинской школы Гарварда (США), как раз в случае болезни Альцгеймера стресс может быть очень кстати: он защитит нервную систему от нейродегенеративных процессов. Началось же всё с того, что Брюс Янкнер (Bruce Yankner) и его коллеги обнаружили, что в мозге взрослых людей с какого-то возраста повышается активность транскрипционного фактора REST. Учёные удивились: до сих пор считалось, что этот белок «активничает» лишь на ранних этапах мозгового становления, управляя генами, которые у зародыша отвечают за развитие мозга. Во время эмбрионального развития REST включается в тот момент, когда предшественники нервных клеток готовы превратиться в обычные нейроны, и выключается вскоре после рождения. Его активность, впрочем, сохраняется в некоторых других тканях, но не в мозге.
Возможно, к стрессу не стоит относиться так уж негативно: он, кажется, спасает от болезни Альцгеймера и дарит долгую разумную жизнь. (Фото MM Productions.)
Но оказалось, что и во взрослом мозге REST просыпается. Озадаченные своим открытием, исследователи попытались выяснить, какие факторы активируют его и к каким последствиям это приводит. Выяснилось, что REST активируется при любых формах стресса, с которыми может столкнуться нейрон, от иммунных реакций до накопления белковых отложений. А как мы знаем, болезнь Альцгеймера (и не только она) сопровождается появлением белковых осадков из бета-амилоида и тау-белка.
Чем дольше человек живёт, тем больше стресса испытывает, и в какой-то момент включение REST'а становится просто необходимым. Активировавшись, REST подавляет работу генов клеточного суицида. У всех клеток есть программа самоуничтожения, которая включается в ответ на стресс, если клетка чувствует, что не справится с ним. Но, во-первых, может быть так, что клетка ошибается, и стресс не так уж страшен — а программа суицида всё равно начинает работать. Во-вторых, обычно на место погибшей клетки приходит новая, но вот как раз в мозге с этим проблемы: хотя у него тоже образуются новые клетки, но всё же не в таком количестве, чтобы закрыть возможную массовую гибель нейронов.
Если же в мозге работал REST, то стрессированные клетки оставались в живых, хотя должны бы были по всем правилам погибнуть. Можно сказать, что этот белок в буквальном смысле продлевал жизнь мозгу. Когда исследователи проверили уровень REST в мозге больных синдромом Альцгеймера, оказалось, что у них он в три раза ниже, чем у людей того же возраста, но здоровых.
Дальнейшие эксперименты только подтвердили связь между REST и выживанием нейронов во взрослом мозге. Если у мышей этот ген выключали, нервные клетки у животных довольно быстро гибли, как только мыши начинали стареть, однако включение REST останавливало вымирание клеток. Похожие результаты были получены и с нематодой Caenorhabditis elegans: если черви были склонны накапливать в нервных клетках бета-амилоид, то отсутствие REST вело к быстрой гибели нейронов, тогда как присутствие REST предотвращало гибель клеток, даже с накапливаемым бета-амилоидом внутри.
Опыты на культурах клеток помогли выяснить, что белок начинал действовать, когда нейроны посылали друг другу стрессовые сигналы; после этого REST направлялся в ядро, где и подавлял суицидальные гены. А вот в нейронах больных синдромом Альцгеймера REST до ядра не доходил, перевариваясь ещё в цитоплазме. Причём такая судьба ждала REST и при других нейродегенеративных болезнях, сопровождающихся накоплением белковых отложений. То есть, скорее всего, этот белок при удачном стечении обстоятельств может защищать мозг не только от синдрома Альцгеймера, но и от его нейродегенеративных «коллег».
REST помог также объяснить известную загадку, связанную с тем, что у некоторых людей, несмотря на альцгеймерические признаки в мозге (появление белковых клубков и бляшек), нервные функции не страдают, память не ухудшается, слабоумие не начинается. Различие, как можно догадаться, заключалось в уровне REST: у тех, у кого признаки альцгеймеризма не сопровождались когнитивными ухудшениями, уровень белка был выше. Боле того, оказалось, что активность REST коррелирует и с общей продолжительностью жизнь: у 90- и 100-летних людей уровень REST был опять же высоким, и надо ли говорить, что и с «когнитивкой» у них всё было более или менее в порядке.
С одной стороны, эти данные снова заставляют задуматься о том, как именно влияют на мозг пресловутые белковые отложения: нейроны, как видим, вполне могут жить и работать вместе с ними внутри. (Вообще, учёные до сих пор продолжают гадать, как альцгеймерические белки вредят нейронам.) С другой стороны, возникает вопрос, как активировать REST в случае надобности. На первый взгляд кажется, что для этого нужно просто запустить стрессовый ответ у нейронов, однако тут надо ещё поточнее выяснить, что является причиной, а что — следствием. В конце концов, мы все испытываем стресс, а вот REST включается не у всех. Скорее всего, какое-то другое условие, связанное с REST, делает возможным такой спасительный вариант стрессового ответа.
Пока же авторы работы хотят сконцентрироваться на методе анализа, который позволял бы определять уровень REST в крови: так можно было бы предсказывать шансы на сохранение мозга здоровым, и если они невелики, попробовать простимулировать активность REST. Тем более что, по словам исследователей, уже сейчас есть кое-какие лекарства, которые влияют на этот белок.
Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Подготовлено по материалам Медицинской школы Гарварда. Фото на заставке принадлежит Shutterstock.
