Испорченную ДНК легче добить, чем починить

Исследователи изучили белок, который добивает поврежденную ДНК и тем самым не дает рождаться клеткам с испорченным генотипом. Оказалось, что без этого белка клетки млекопитающих вовсе не способны сохранить генетически полноценный материал.

Образуя дочернюю клетку, материнская не всегда передает ей точную наследственную информацию. Например, хотя деление большинства клеток (митоз) протекает по достаточно простой схеме, появление генетически неполноценной клетки вполне может остаться незамеченным. Предшественники половых клеток размножаются по иной схеме – с помощью мейоза. В ходе этого сложного процесса генетический материал не только распределяется между двумя клетками, но и трансформируется. Хромосомы обмениваются генами, и поэтому дочерняя клетка никогда не копирует прародительницу.

Естественно, что, когда сбои происходят в половых клетках, они с большей вероятностью нарушают генетическую стабильность вида и приводят к неприятным последствиям.

Бригада ремонтников

На случай непредвиденных ситуаций в клетках работают «бригады ремонтников». Это целые молекулярные комплексы, которые находят и исправляют поврежденную ДНК и тем самым обеспечивают генетическую стабильность. Чем сложнее клетка, тем более многочисленны «бригады». В клетках млекопитающих они состоят из множества молекулярных участников, которые воздействуют на ДНК либо напрямую, либо опосредованно. Среди большого коллектива есть соединения, без которых не работает ни одна «бригада», например эндонуклеаза PMS2.

В предшествующих исследованиях ученые выяснили, что PMS2 добавляет в порванную цепочку ДНК еще несколько небольших надрезов. В опытах на дрожжах ученые пришли к выводу, что эндонуклеаза PMS2 ограничивает репаративные и рекомбинантные возможности ДНК. То есть PMS2 не «латает дыры» в ДНК, а добивает уже поврежденную нуклеиновую последовательность.

Убийство во спасение

Несмотря на многочисленные исследования, ученые до сих пор не понимали, какие конкретно биологические функции выполняет этот странный спасатель-убийца. И что произойдет, если его убрать из клетки. Хотя логически можно предположить, что PMS2 не позволяет организму образовывать неполноценные половые клетки.

Исследователи из медицинского колледжа Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine), университета Дьюка (Duke University Medical Center) и Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute) изучили биологическую роль протеина PMS2. Для этого они вырастили мышей с мутацией, которая лишает эндонуклеазу PMS2 активного центра. Так ученые полностью обезоружили активного участника «ремонтной бригады», после чего проследили за клеточными и генетическими изменениями. Результаты эксперимента появились в статье «PMS2 endonuclease activity has distinct biological functions and is essential for genome maintenance» в PNAS.

Экспериментаторы пришли к выводу, что эндонуклеаза PMS2 играет ключевую роль в подержании генетической стабильности. Дело в том, что у мышей с инактивирванным протеином резко увеличивался уровень мутаций. Более того, у лабораторных грызунов с выключенным активным центром в протеине PMS2 часто развивались злокачественные опухоли. Да и смертность среди них оказалась значительно выше.

Ученые также пришли к выводу, что PMS2 не выполняет незаменимых функций в сперматогенезе, оогенезе и мейозе в целом. То есть мейоз возможен и без активного центра PMS2. Тем не менее без PMS2 поддержание генетической стабильности невозможно, так как изученная эндонуклеаза подавляет онкогены и избавляет организм от мутаций.