Новый класс противораковых препаратов индуцирует смерть опухолевых клеток, воздействуя на митохондрии

Процессы, происходящие в митохондриях, являются одними из основных регуляторов клеточной смерти, апоптоза или некроза. С другой стороны, неконтролируемое размножение клеток, в первую очередь опухолевых, требует как повышенной активности митохондрий и их ускоренного размножения, так и их устойчивости к индукции клеточной смерти. Белки семейства Bcl, управляющие апоптозом, ассоциированы с митохондриями, и, как недавно показано, ингибирование антиапоптотического белка Bcl-2, может иметь значительный противоопухолевый эффект.

Несмотря на то, что детали механизма клеточной смерти, зависимого от процессов в митохондриях, остаются неизвестными, один из ключевых компонентов, ответственных за включение этого механизма, белок VDAC1, изучен хорошо. Этот белок при определённых условиях влияет на проницаемость митохондриальных мембран, запуская их деполяризацию, что, в свою очередь, индуцирует процессы клеточной смерти. Один из механизмов резистентности опухолевых клеток к лекарствам базируется на блокировке запуска апоптоза или некроза. Второй широко распространённый механизм устойчивости раковых клеток, связанный с митохондриями, состоит в абнормальной митохондриальной динамике, в первую очередь, неконтролируемом размножении митохондрий, поддерживающем энергетику злокачественно изменённых быстро делящихся клеток. Известно, что оба процесса взаимосвязаны, но механизм этой связи до последнего времени оставался неизвестным.

Международному коллективу исследователей удалось найти связь между механизмом управления деполяризацей митохондрий и их быстрым делением, характерным для злокачественных клеток. Оказалось, что VDAC1 напрямую взаимодействует с белком MFF, фактором деления митохондрий, и это взаимодействие играет ключевую роль в резистентности опухолевых клеток к запуску процессов клеточной смерти. Белок MFF продуцируется на уровнях гораздо выше обычного при различных формах рака, что послужило основой для изучения партнёров, связывающихся с этим белком в клетке (о другой части работы той же команды — на PCR.news). Масс-спектрометрический анализ и иммунопреципитация выявили, что VDAC1 является одним из главных партнёров, взаимодействующих с MFF.

Главным результатом работы оказалось то, что комплекс MFF-VDAC участвует в блокировке деполяризации мембран митохондрий, защищая опухолевые клетки. Исследователи «разбили» MFF на перекрывающиеся между собой пептиды и обнаружили, что один из таких пептидов связывается с VDAC и блокирует взаимодействие с полноразмерным MFF. На основе компьютерного моделирования был синтезирован «зеркально ориентированный» пептидомиметик, состоящий из D-аминокислот, развернутых в обратном по отношении к исходному пептиду порядке. Такй миметик способен связываться с мишенью, но при этом не подвержен деградации в организме и может использоваться в качестве лекарственного препарата. Пептидомиметик «обучили» проникновению через мембраны клеток путём добавления к нему специализированных аминокислотных последовательностей и испытали на различных моделях опухолей in vitro и in vivo.

Выяснилось, что блокировка взаимодействия MFF-VDAC пептидомиметиком индуцрует повышение проницаемости митохондриальных мембран, дисфункцию митохондрий и селективную гибель опухолевых клеток различного генетически не связанного между собой происхождения, в том числе и лекарственно-устойчивых. Препарат имеет хороший терапевтический индекс, не оказывая заметного влияния на нормальные клетки и не вызывая существенных побочных реакций у лабораторных животных.

Несмотря на то, что детали механизма запуска и блокировки клеточной смерти при участии пары MFF-VDAC остаются неизученными, полученный результат позволяет говорить о нахождении нового пути эффективной терапии различных видов опухолей, от рака лёгких до меланомы. Химия пептидомиметиков и подходы к их трансформации в непептидные молекулы разработаны достаточно хорошо. Классической иллюстрацией применения этих подходов могут служить ингибиторы протеазы ВИЧ, в первую очередь дарунавир. Поэтому исследователи уверены: недалёк тот день, когда в медицинскую практику будет введён новый класс «антимитохондриальных» противоопухолевых препаратов, эффективных против различных по типу и степени лекарственной устойчивости злокачественных новообразований.