Найдена мутация, вызывающая внезапную смерть от сердечного приступа

3D-структура кальмодулина

 

Ежегодно в мире около 17 миллионов человек умирают от заболеваний сердца.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сердечнососудистые заболевания являются причиной примерно 29% всех случаев смерти. Поэтому многие современные медицинские исследования направлены на изучение именно сердечных заболеваний и поиск методов их диагностики и лечения.
Примеры записи электрокардиограммы (ЭКГ) у больного катехоламиновой полиморфной желудочковой тахикардией во время отдыха и занятия футболом
Желудочковая тахикардия – это нарушение ритмической деятельности сердца, при котором оно начинает сокращаться значительно чаще нормы (для взрослого человека верхняя граница нормы – 100 ударов в минуту).

В зависимости от характеристик ЭКГ выделяют несколько типов желудочковой тахикардии. Одна из них — так называемая катехоламиновая полиморфная желудочковая тахикардия (Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT). Это заболевание характеризуется эпизодическими обмороками и внезапными остановками сердца во время физических упражнений или острых, сильных эмоциональных переживаний. В спокойном состоянии у человека с CPVT не обнаруживается значительных отклонений в электрической деятельности сердца (измеряемой с помощью ЭКГ). Эта форма тахикардии начинает проявляться в детском возрасте и является причиной 15% случаев внезапной смерти от сердечного приступа у людей до 30 лет.

Исследования данного заболевания показали, что оно генетически обусловлено и передается по наследству. В настоящее время известно несколько десятков генов, мутации в которых вызывают CPVT. Однако описанные мутации объясняют только 50% случаев развития заболевания.

В работе Nyegaard с коллегами, опубликованной в октябрьском номере American Journal of Human Genetics, говорится об обнаружении ещё одного гена, мутация которого является причиной возникновения катехоламиновой полиморфной желудочковой тахикардии.

Авторы статьи изучали медицинскую историю одной шведской семьи, у многих членов которой была диагностирована указанная форма тахикардия. У большинства людей из этой семьи заболевание проявлялось в достаточно раннем возрасте: некоторые умерли от внезапных сердечных приступов во время физических нагрузок. У остальных членов семьи-носителей CPVT болезнь была купирована либо медикаментозным лечением, либо операцией по установке сердечных водителей ритма.

После описания клинической картины заболевания этой шведской семьи авторы статьи собрали у них пробы ДНК и провели широкогеномный анализ сцепления. Этот анализ позволяет выявить те замены отдельных нуклеотидов, которые произошли в геноме у людей с CPVT (по сравнению со здоровыми людьми). В результате молекулярно-биологических исследований и генотипирования 18 людей ученые обнаружили, что мутация, приведшая к развитию CPVT в исследуемой семье, произошла на одном участке 14 хромосомы размером в 21000 пар нуклеотидов.

На этом участке хромосом располагается около 70 различных генов. Но внимание ученых привлек один ген, который кодирует белок кальмодулин. После секвенирования нуклеотидной последовательности этого гена у больного члена исследуемой семьи и его здорового родственника была обнаружена мутация. Результатом этой мутации стало то, что в белке (кальмодулине) одна из аминокислот (аспарагин) заменялась на другую – изолейцин. После выявления этой мутации в исследуемой семье был обнаружен ещё один пациент, уже из Ирака, у которого мутация гена кальмодулина также стала причиной развития CPVT.

Каким же образом замена всего одной аминокислоты в белке может приводить к развитию катехоламиновой полиморфной желудочковой тахикардии? При нормальной работе сердца во время сокращения сердечных мышечных клеток в их цитоплазме увеличивается концентрация кальция, а во время расслабления – концентрация кальция уменьшается. Это происходит в большой степени благодаря деятельности рианодиновых рецепторов. Кальмодулин – белок, который может активировать рианодиновые рецепторы и вызвать увеличение концентрации кальция в клетке. Если в структуре кальмодулина происходит замена одной аминокислоты на другую (как в случае шведской семьи аспарагина на изолейцин), то его функции меняются. Измененный белок активнее связывается с рианодиновыми рецепторами и вызывает поступление большего количества кальция в мышечные клетки сердца. Из-за этого сердце начинает сокращаться чаще и сильнее, то есть развивается желудочковая тахикардия. Такое патологическое усиление ЧСС приводит к уменьшению количества кислорода в крови, и что самое страшное, к ухудшению кровоснабжения самого сердца. Результатом этого становится сердцечный приступ, который может окончиться смертью.

Катехоламиновая полиморфная желудочковая тахикардия — опасное заболевание, так как его практически невозможно диагностировать обычными методами, пока оно не вызовет серьезных нарушений деятельности сердца (например, сердечного приступа). Для диагностики наследственных заболеваний обычно используют генетический анализ: у обследуемого человека берут пробу ДНК (например, из слюны), и определяют, есть ли в последовательности его ДНК специфические мутации, которые связаны с развитием болезни.

Теперь, благодаря работе Nyegaard с коллегами, если в семье есть подозрение на наличие врожденного заболевания сердца, генетический анализ ДНК детей может выявить наличие мутации в гене кальмодулина и помочь диагностировать CPVT. Раннее диагностирование катехоламиновой полиморфной желудочковой тахикардии дает возможность своевременно подобрать необходимое лечение и уменьшить количество внезапных смертей от сердечных приступов среди молодых людей.