Выращивать человеческие органы у свиней. Что может пойти не так?

Для древних греков химера была зловещим существом — частично лев, частично коза и частично змею. Первая химера, которую Хуан Карлос Исписуа Бельмонте создал в 1992 году была значительно менее страшной: она состояла из эмбриональной конечности мыши, привитой на крыло куриного эмбриона. В то время Бельмонте был молодым ученым, работающим в лаборатории в Гейдельберге, Германия. Он был очарован тайнами экспрессии генов — биологическими сигналами, которые управляют развитием животного — и чистым потенциалом эмбриональных клеток.

Возьмите любое позвоночное: курицу, свинью, человека. В зрелости они оказываются совершенно разными организмами, но начинают практически с одного и того же. Бельмонте начал задумываться: если мышиная лапка может прижиться на курином крыле, что еще может быть возможным? Как еще ученые могут изменить сигналы, определяющие, каким станет существо?

Можно ли вырастить из одного существа другое?

Интерес Бельмонте к гибкости эмбрионов был, в некотором смысле, личном. Будучи ребенком бедных, малообразованных родителей в сельской местности на юге Испании, он был вынужден на несколько лет бросить школу, чтобы содержать семью, работая на ферме. И только в подростковом возрасте он вернулся в класс — и с этого момента быстро перешел от философии (любимыми были Ницше и Шопенгауэр) к фармакологии и генетике.

К 2012 году Бельмонте стал одним из выдающихся мировых биологов, работая в собственной лаборатории в Институте Солка в Ла-Холье, штат Калифорния, и еще в одной в своей родной Испании. Как и его коллеги по всему миру, он размышлял над тем, как использовать новый мощный инструмент в арсенале этой дисциплины — платформу редактирования генов CRISPR-Cas9. После появления первых серьезных работ по CRISPR, Бельмонте быстро нашел себе цель. Только в США около 100 000 человек находятся в очереди на трансплантацию органов в любой конкретный момент, и около 8000 из них умирают каждый год из-за отсутствия доноров. По мнению Бельмонте, CRISPR и химеры могут стать решением. Он надеялся использовать новую технику редактирования генов, чтобы превратить тела крупного скота в инкубаторы для человеческих сердец, почек, печени и легких.

Поиски Бельмонте начались с исследований на мышах. Используя CRISPR, он и его команда удалили гены, которые позволили животным вырастить несколько органов, включая глаза, сердце и поджелудочную железу. Вместо того, чтобы позволить этим измененным эмбрионам мыши развиваться самостоятельно, ученые Солка ввели в смесь некоторые стволовые клетки крыс. Затем, клетки крыс заменили недостающие органы и животные прожили нормальную мышиную жизнь. К 2017 году Бельмонте и его коллеги перешли к более крупным испытуемым. Они ввели стволовые клетки человека 1500 эмбрионам обычных свиней, затем имплантировали эти эмбрионы свиноматкам. В течение примерно 20 дней некоторые из них превратились в химер человеко-свиней. Это был скромный успех. Эмбрионы были в большей степени свиными, нежели человеческими: на 100 000 свиных клеток была 1 человеческая. Но эксперимент был успешным: это были первые химерные эмбрионы, созданные путем слияния двух крупных, отдаленно связанных видов.

Как и в случае с мышами и крысами, Бельмонте планирует использовать CRISPR для отключения стремления свиньи создавать свои собственные органы, а затем заполнить пробел человеческими клетками. Но второй шаг — заставить человеческие клетки прижиться у свиней с более высокой скоростью — оказался чертовски трудным. «Эффективность мыше-крыс очень хороша. Эффективность человеко-свиней не особо высока. В этом проблема». Сегодня в лаборатории Бельмонте проводится сложный процесс проб и ошибок — ученые проверяют, как различные клетки животных и человека взаимодействуют между собой, в надежде применить полученные сведения к химерам свиней и людей. Но даже этот кропотливый процесс, по мнению ученых, по меркам предыдущих лет происходит очень быстро. С применением традиционных методов им бы понадобились «сотни лет». Но благодаря CRISPR мы можем очень быстро собирать множество генов и модифицировать их.

Если CRISPR помог Бельмонте в его амбициях, он также отправил его по адресу одной из самых тернистых этических областей науки. Древние люди считали химер плохим предзнаменованием, и современные люди относятся к ним аналогично — особенно, когда граница между человеком и животным размывается. В своем обращении 2006 года президент США Джордж Буш назвал создание таких гибридов одним из «самых вопиющих злоупотреблений в медицинских исследованиях». В 2015 году Бельмонте узнал, что претендует на Pioneer Award, один из самых престижных и щедрых грантов Национального института здравоохранения. Затем оказалось, что по этой линии работу приостановили — из-за его работ с химерами. В том же году НИЗ приостановил федеральное финансирование любых исследований, посвященных внедрению человеческих стволовых клеток в эмбрионы животных, сославшись на необходимость обдумывания этических проблем. Год спустя мораторий пообещали отменить, однако пока что финансирования нет. Бельмонте в конечном итоге получил Pioneer Award, однако большую часть экспериментов со свиньями в Испании проводил за собственный счет.

Джон де Во, директор отделения клеточной и тканевой инженерии в Университетской больнице Монпелье во Франции, запросто представляет наихудшие сценарии с участием свиных химер. Например, если слишком много человеческих клеток попадет в мозг свиньи, то животное теоретически может развить новые виды сознания и разума. (В 2013 году ученые из Рочестера, штат Нью-Йорк, ввели мышам клетки человеческого мозга — и мыши оказались умнее своих сверстников). «Было бы ужасно представить форму человеческого сознания, запертую в теле животного», говорит де Во. Что, если ученые непреднамеренно создадут свинью, способную осмыслить собственные страдания, с чувством моральной несправедливости? Даже если бы вы могли убить животное для извлечения его органов, с чем не согласятся многие активисты по защите животных, несомненно, было бы чудовищно убить существо с человекоподобным интеллектом, чтобы отнять у него поджелудочную железу.

Бельмонте предлагает прямое решение этой проблемы: нужно больше CRISPR. Используя редактирование генов, по его словам, ученые смогут предотвратить колонизацию мозга свиньи человеческими клетками. Подобные вмешательства могут помешать человеческой ДНК проникнуть в зародышевую линию свиньи — чтобы она не передавалась будущим поросято-людям. Это еще один сценарий, который заставляет биоэтиков морщиться. «В лаборатории есть технологии, которые могли бы помочь нам избежать этих этических проблем», говорит Бельмонте.

Исследования химер — лишь одно из крупных направлений, которые разрабатываются в лаборатории 58-летнего Бельмонте с использованием CRISPR. Он и его команда также проводят множество экспериментов по эпигенетическому редактированию — вариации CRISPR, которая модулирует экспрессию генов, а не взламывает саму последовательность ДНК. Благодаря этому, полностью обращаются симптомы диабета, заболеваний почек и мышечной дистрофии у мышей. Можно сказать, ученые пытаются одолеть само старение.

«Он раздвигает границы того, на что мы способны в настоящее время», говорит Пабло Хуан Росс, профессор кафедры зоологии в Калифорнийском университете в Дэвисе, который проводит эксперименты с химерами на свиньях и овцах в своей собственной лаборатории. Оба ученых заинтересованы в доказательстве ценности редактирования генов и создания химер. Росс делает ставку на то, что мы не можем отказаться от технологий, которые позволят нам выращивать органы в животных, не дожидаясь, пока очередной подросток погибнет в автомобильной аварии.

Но Бельмонте не спешит, несмотря на собственную нетерпеливость. Он решил уничтожить первые плоды эмбриональных химерных свиней в течение первого триместра, не дожидаясь, пока они разовьются в нечто более этически сложное — несмотря на тот факт, что в Испании, где они были выращены, правила позволили бы Бельмонте умертвить животных в любое время. И он осторожно относится к редактированию генов у людей. «Нам нужно узнать гораздо больше, прежде чем использовать CRISPR на людях», говорит он. «Я бы пока не решился вынести его за пределы лаборатории».

Прогресс должен быть не только в науке. Должны быть также обстоятельные дебаты на тему редактирования генов — и голос должен быть не только у ученых, но и у врачей, общественности и правительства. Де Во соглашается: «Эйнштейн провел фундаментальные исследования в области физики. Но на уровне страны было решено применить эти результаты для бомбардировки Хиросимы — не на уровне ученых».

Бельмонте твердо уверен, что сегодня ученые находятся на пороге излечения болезней, обращения вспять старения и спасения жизней с помощью выращенных органов. Это может изменить нашу собственную эволюцию, наш собственный вид.