© Дж.С. Рёль, М.Дж. Уоррен

ПУРПУРНАЯ ТАЙНА

(Рассказ о наследственности венценосных особ и нарушениях обмена веществ)
 

Дж. С. Рёль, М. Дж. Уоррен

Уже много веков человечество размышляет над тем, что движет историей. Свои ответы предлагали философы, социологи, историки, политологи, культурологи. Но, пожалуй, никогда еще исследования, касающиеся важных эпизодов исторического процесса, не подвергались такому активному вмешательству со стороны представителей естественнонаучного знания, как сегодня. Это утверждение имеет прямую связь с публикуемым ниже очерком. Представим его авторов.

Английский историк Джон Рёль, профессор университета Суссекса, известен как автор ряда монографий по истории Германской империи и считается сегодня самым авторитетным биографом кайзера Вильгельма II. Его книга “Кайзер и его Двор” (The Kaiser and his Court) в 1994 г. была удостоена одной из самых престижных профессиональных наград Великобритании - Wolfson History Prize.

Биохимик Мартин Уоррен возглавляет лабораторию в департаменте молекулярной генетики Университетского колледжа в Лондоне, где занимается изучением молекулярных основ наследственных и приобретенных болезней. Он автор многочисленных статей по молекулярной структуре ферментов, участвующих в биосинтезе крови.

В 1998 г. английское издательство “Bantam Press” опубликовало книгу Дж. Рёля, М. Уоррена и Д. Ханта “Пурпурная тайна: Гены, безумие и королевские дома Европы” (J.C.G. Rehl, M.J. Warren and D. Hunt. Purple Secret: Genes, “Madness” and the Royal Houses of Europe), ставшую примером плодотворного сотрудничества историков и молекулярных генетиков, исследовавших роль порфирии - тяжелого психо-соматического недуга - в генеалогическом лабиринте королевских династий. Этот почти детективный сюжет лежит и в основе научно-популярного очерка, с переводом которого предстоит познакомиться нашим читателям. Следует добавить, что он написан специально для “Природы”.

М.Ю.Сорокина
Москва

 

Долго считалось, что между историей и естественными науками точек соприкосновения нет. Такое положение начало, однако, меняться с внедрением методов судебной медицины, использующих характеристики дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Появилась развивающаяся дисциплина - генетическая историография, в которой сочетание методов упомянутых областей знания позволило реализовать недостижимую прежде в исторической науке точность. Самой, вероятно, интересной работой в этой новой области стало исследование, позволившее идентифицировать останки семьи Романовых и развенчать легенду об Анне Андерсон - якобы спасшейся царевне Анастасии. В настоящее время ведутся еще более интригующие исследования с целью выяснения вопроса о “безумии” короля Георга III.

Здесь хотелось бы напомнить о блестящих историко-генетических исследованиях нашего выдающегося генетика В.П.Эфроимсона (1908-1989), которые начали публиковаться в начале 70-х годов. Сравнительно недавно, уже посмертно, вышла его книга “Гениальность и генетика” (М., 1998), о которой сообщалось в нашем журнале. См.: Голубовский М.Д. Гены, активность интеллекта и судьбы людей в истории // Природа. 1999. №7. С.113-120. - Примеч. ред.

Король Георг III правил Великобританией и Ирландией с 1760 по 1820 г. За это время в стране завершилась промышленная революция и был заложен фундамент Британской империи. Однако в этот же отрезок времени произошла унизительная утрата американских колоний, воспринятая короной с таким замешательством, что некоторые считают ее причиной умопомрачения короля.

Действительно, не подлежит сомнению, что король Георг III временами страдал столь сильными нервными расстройствами, что получил прозвище Безумного. Случаи “безумного” поведения серьезно повредили репутации короля и в 1788 г. спровоцировали скандальный “кризис регентства”, когда его старший сын (впоследствии король Георг IV) попытался установить над отцом опеку, а сам стать принцем-регентом. Этот исторический эпизод не только продемонстрировал уязвимость монархии в качестве системы правления в тот самый момент, когда за Ла-Маншем начиналась Французская революция, но и послужил сюжетной основой для пользовавшейся успехом пьесы Алана Беннета “Безумство короля Георга”, а затем и одноименного кинофильма.

Однако что же в действительности было не так с Георгом III? Известно, что король перенес четыре главных приступа “безумия”: в 1788-1789, 1801, 1804 и 1810 гг. Кстати говоря, последний совпал с началом развития старческого слабоумия и наступления слепоты. Первые три приступа продолжались сравнительно недолго, по нескольку месяцев, и даже в это время наступали периоды, когда король казался вполне здоровым. После смерти короля приступы его “безумия” были объяснены манией. Этот диагноз равносилен тому, что психиатры позже стали называть маниакально-депрессивным психозом.

Георг III. Портрет кисти Алана Ремсея.

В 1966 г. два британских психиатра немецкого происхождения, Ида Макальпин и ее сын Ричард Хантер, предложили совершенно иное и вполне логичное объяснение “безумия” короля. Роясь в исторических архивах, они обнаружили, что приступы психического расстройства Георга III всегда сопровождались несколькими физическими симптомами, в том числе хромотой, болями в брюшной полости и коликами, тошнотой, запорами, трудностью засыпания, обильным потоотделением, частым пульсом, гиперчувствительностью к свету, звукам и прикосновениям, кожной сыпью и - вот вещий симптом! - красным, оранжевым, коричневым или пурпурным цветом мочи. Это, как поняли британские психиатры, характерные признаки редкой наследственной болезни, именуемой острой перемежающейся порфирией.

Британские психиатры Ида Макальпин и Ричард Хантер,
предложившие неожиданное объяснение “безумного” поведения короля Георга III.
Их гипотеза находит подтверждение в современных исследованиях.
Фото 1968 г.

Болезнь вызывается нарушением метаболизма порфирина (от греческого слова, означающего пурпур), пигмента красного цвета. Самое известное железосодержащее соединение, включающее этот пигмент, - гем - представляет собой весьма сложную и крупную циклическую молекулу с атомом железа в центре. В организме животных порфирин синтезируется в шесть стадий с помощью специальных ферментов. На седьмой стадии к порфирину присоединяется атом железа и образуется гем. Цепь реакций биосинтеза гема изучена уже довольно давно, но гены, которые кодируют ферменты, определены сравнительно недавно.

Для каждого из них известен наследственный дефект, вызывающий соответствующую форму порфирии. Из-за нарушения той или иной стадии синтеза гема, где идет этот процесс (он особенно активен в клетках печени), накапливаются промежуточные продукты. Постепенно они выводятся из организма и часто, будучи окрашенными, делают мочу похожей цветом на портвейн.

Именно промежуточные продукты синтеза гема вызывают большинство симптомов, характерных для этой порфирии. Если нарушены ранние стадии образования порфирина, накопление промежуточных продуктов приводит к подавлению вегетативной нервной системы. Механизм такого подавления пока недостаточно изучен, но установлено, что он служит причиной острых, хотя обычно и коротких, приступов этой болезни, сопровождающихся периферической невропатией, сильными болями в брюшной области и психическими расстройствами. Накопившиеся на более поздних стадиях порфирины делают кожу очень чувствительной к свету (прямые солнечные лучи вызывают появление волдырей) и создают серьезные проблемы с печенью. Один из видов порфирии, сопровождающийся как описанными острыми симптомами, так и светочувствительностью, получил название вариегатной (пестрой) порфирии. Сначала Макальпин и Хантер поставили Георгу III диагноз острой формы порфирии, однако позже, когда обнаружили указания на повышенную чувствительность кожи короля к солнечному свету, изменили его на вариегатную порфирию.

Биосинтез гема.
Под стрелкой указан фермент, дисфункция которого приводит к возникновению
определенного вида порфирии, обозначенного над стрелкой.

Большинство видов порфирии передается по наследству в качестве аутосомного доминантного аллеля. Это означает, что страдающий такой болезнью родитель с вероятностью 50% передает ее любому из своих детей независимо от пола. Однако не каждый, кто получил от родителей дефектный аллель синтеза порфирина, обязательно заболевает, шанс появления какого-либо из симптомов болезни фактически меньше 20%. Приступы порфирии, по-видимому, учащаются, если синтез гема стимулируется, например, пищей, алкоголем и некоторыми лекарствами, особенно сульфаниламидами и барбитуратами.

Утверждение Макальпин и Хантера, что Георг III отнюдь не был безумцем, но страдал, очевидно, наследственной порфирией, вызвало переполох как среди историков, так и среди медиков. Нам рассказывали, что “British Medical Journal” сначала фактически отказался печатать статью Макальпин и Хантера и лишь потом принял ее, после произошедшей по счастливой случайности смены редакторов. Однако даже впоследствии, когда поставленный Макальпин и Хантером диагноз был признан большинством историков и биографов скорее всего справедливым и позволяющим объяснить характер и государственные дела Георга III, некоторые из видных экспертов-медиков, в частности профессора С.Ю.Дент и Дж.Дин, продолжали настаивать на недоказанности и даже неправильности диагноза.

Эти оппоненты сделали немало для того, чтобы Макальпин и Хантер, по настоянию известного биохимика К.Римингтона, изменили первоначальный диагноз на вариегатную порфирию. И тем не менее Дин отметил, что описанные Макальпин, Хантером и Римингтоном симптомы королевской болезни отличаются от симптомов тех тысяч случаев вариегатной порфирии в популяции южноафриканских буров (“африканеров”), изучением которых он прославился. Критики, похоже, не обратили внимания на трудность в диагностике болезни человека, который умер полтораста лет назад. Кроме того, они оказались не в состоянии учесть значительную вероятность того, что благодаря устойчивой традиции инбридинга (близкородственных браков) королевская разновидность наследственной болезни может заметно отличаться от той, которая встречается среди буров.

Чтобы ответить критикам и доказать справедливость своего диагноза, мать и сын применили два подхода. Во-первых, они прошли вверх и вниз по генеалогическому древу королевской семьи в поисках предков и потомков Георга III с аналогичными симптомами, добравшись до шотландской королевы Марии Стюарт (1542-1587) и ее сына Джеймса I (1577-1625). Во-вторых, попытались разыскать ныне живущих членов королевской фамилии, страдающих порфирией и готовых поделиться медицинскими данными, которые подтвердили бы, что эта крайне редкая наследственная болезнь продолжает существовать в разросшейся ныне королевской семье. Поскольку эти данные должны были содержать результаты анализа кала и мочи пациента в периоды приступов, можно представить себе масштаб трудностей в решении задачи, поставленной перед собой исследователями в 1960-е годы. Хотя в конце концов они и заявили, что нашли двух таких пациентов, упоминаемых как “пациент А” и “пациент В”, ни один из результатов этих анализов не оказался очень уж убедительным. Не успев добыть достаточно весомых данных, подтверждающих гипотезу порфирии, и Ида Макальпин, и Ричард Хантер стали жертвами рака, оставив нас перед не разгаданной до конца загадкой.

В 1986 г., во время своего визита в кафкианские архивы коммунистической Восточной Германии, один из авторов настоящей статьи, Дж.Рёль, был первым допущен к бумагам профессора Э. Швенингера, одного из самых известных терапевтов имперской Германии и личного врача Бисмарка. Среди этих бумаг оказались многочисленные письма Швенингеру от старшей сестры кайзера Шарлотты, наследной принцессы Сакс-Мейнингенской, в которых подробно и точно описывались ужасные симптомы болезни, которой она страдала всю свою жизнь. Несколько раз Шарлотта прямо упоминала “темно-красную мочу”. Эти документы - явное доказательство порфирии у прямого потомка Георга III. Вполне возможно, что тем самым подтверждается справедливость гипотезы Макальпин-Хантера.

Существуют ли доказательства, что Шарлотта унаследовала свою болезнь? Чтобы проследить передачу недуга по семейной линии, мы изучили историю болезни наследной принцессы Вики, которая была старшей дочерью королевы Виктории, а также матерью Шарлотты и кайзера Вильгельма II. В переписке Шарлотты с матерью (одно письмо каждые две недели), в тысячах ее писем к мужу и в дневниках ее мужа, которые он вел на протяжении 25 лет, похоже, нет ни одного упоминания о необычном цвете мочи, зато в изобилии называются все остальные симптомы порфирии. Можно точно датировать приступы у нее мучительных болей в глазницах, голове, спине, руках, животе и ногах, часто длившиеся по нескольку дней и даже недель.
 

Принцесса Вики, старшая дочь королевы Виктории

Принцесса Феодора, дочь Шарлотты, внучка Вики

В стремлении добыть необходимые генетические доказательства, которые убедили бы скептиков в кругах медиков и историков, мы наладили необычное сотрудничество между историками и представителями естественных наук. Мы знали о многочисленных исторических свидетельствах болезни в королевской ветви, к которой принадлежала принцесса Вики, однако нам были нужны такие доказательства присутствия дефектного гена, которые убедили бы всех. Со времен Макальпин и Хантера молекулярная генетика продвинулась вперед настолько, что стало возможно исследовать ДНК давно умерших людей и выяснять, унаследовали они или нет мутацию, вызывающую порфирию. Значит, перед нами открылась возможность продолжить исследования с того места, где остановились Макальпин и Хантер, и разрешить наконец загадку болезни короля Георга III. Однако оставался вопрос: удастся ли нам получить образцы ДНК как живущих, так и умерших членов королевской семьи, чтобы подвергнуть их генетическому исследованию?

К достижению этой цели вело несколько путей. Во-первых, с помощью бумаг Макальпин и Хантера мы могли попытаться установить личность пациентов А и В и, если они уже скончались, найти потомков в надежде убедить их предоставить нам образцы их крови. Хотя нам удалось установить и пациента А, и пациента В, а также получить от племянника одного из них осторожное признание, что мы на верной дороге, этот путь не дал бы нам требуемых бесспорных доказательств.

Далее, нам пришло в голову, что поскольку король Карл I (1600-1649) был обезглавлен, образец его крови наверняка остался на ткани, в которую после казни был завернут труп и которую скорее всего сохранила чья-то любящая рука. Этот образец и может быть проверен на присутствие дефектного гена. По счастливой случайности выяснилось, что это полотнище, окровавленная рубашка короля и шелковые подштанники хранятся у швейцарской леди, проживающей в Суссексе близ городка Батл, недалеко от места битвы, в которой Вильгельм Завоеватель одержал победу в 1066 г. Эта леди любезно разрешила нам изучить следы крови на одежде, которые могли содержать образцы ДНК Карла I. Задача оказалась непростой. Однако, получив образцы ДНК, мы не смогли обнаружить никаких мутаций в генах, ответственных за синтез порфирина. Кроме того, у нас не было полной уверенности ни в том, что эта одежда действительно принадлежала Карлу I, ни в том, что за прошедшие века образцы не пострадали от загрязнения. Не подогревало нашего энтузиазма и то, что ни один историк не упоминает о симптомах порфирии у короля-мученика.

Наша следующая попытка сулила несколько большую удачу. У сестры кайзера Шарлотты был единственный ребенок, дочь по имени Феодора. По сотням писем, написанных ею пожилой германской баронессе (мать которой была англичанкой из Эссекса), нам удалось восстановить ее крайне печальную и полную страданий историю. Летом 1945 г., когда солдаты Красной Армии постучались в ее дом, принцесса Феодора покончила жизнь самоубийством. В результате изменения границ после поражения Германии во второй мировой войне ее могила очутилась в нынешней Польше. Мы надеялись, что власти благосклонно отнесутся к нашим просьбам и позволят нам увезти в Лондон образцы костей баронессы для исследования. Так оно и случилось.

Одновременно мы вели переговоры с властями Тюрингии (центральная часть Восточной Германии) в надежде получить разрешение на эксгумацию останков самой Шарлотты. Официальные лица отнеслись с пониманием к нашей необычной затее, которую они сочли важной для истории. В конце концов мы получили возможность вскрыть металлический гроб Шарлотты и взять из бедренной кости незагрязненные образцы с ДНК, чтобы провести их исследование в Лондоне. Девять месяцев спустя анализы дали положительный результат: был обнаружен небольшой дефект гена, ответственного за возникновение вариегатной порфирии, как раз того вида порфирии, которую мы все время и предполагали найти. Еще через два месяца именно эта мутация была обнаружена и в ДНК останков из могилы Феодоры, которые мы привезли из Польши.

Хотя прежде никто не отмечал, что эта мутация вызывает вариегатную порфирию, в более чем 350 контрольных экспериментах не было обнаружено подобных изменений. Это ясно показывает, что такие изменения нельзя считать простой вариацией в популяции. Поскольку же последствия обнаруженной мутации совпадают с симптомами, описанными Шарлоттой и Феодорой, мы считаем ее весьма вероятной причиной их болезни.

Параллельно описанным драматическим событиям велись исследования в совершенно ином направлении, которым и предстояло внести окончательную ясность. Несколько человек, близких к британской королевской семье, конфиденциально сообщили нам, что принцу Уильяму Глостерскому, первому племяннику нынешней королевы, погибшему в авиакатастрофе в 1972 г., врачами был поставлен диагноз вариегатной порфирии. В конце концов нам удалось установить контакт с доктором Х.Белрингером, которому тогда было 90 лет и который с готовностью сообщил нам, что поставил принцу Уильяму диагноз именно этой формы порфирии, а также что этот диагноз был подтвержден несколькими другими медицинскими авторитетами как Великобритании, так и Японии.

На свадьбе принца Ричарда Глостерского. Июль 1972 г.
Справа от невесты сидит королева-мать.
Слева от жениха - принц Чарлз и принцесса Маргарет.
Уильям Глостерский стоит справа от невесты.
Фото сделано за шесть недель до его гибели.

В результате мы получили надежные доказательства поразительной гипотезы Иды Макальпин и Ричарда Хантера тремя различными способами: во-первых, путем изнурительных архивных поисков, с помощью которых мы смогли реконструировать истории болезни Георга III, тринадцати его выживших детей, в том числе принца-регента (впоследствии короля Георга IV), короля Уильяма IV и герцога Кентского, внучки Георга III королевы Виктории, ее старшей дочери Вики, старшей дочери Вики - Шарлотты и единственной дочери Шарлотты - Феодоры. Есть веские основания считать, что многие из них страдали от мучительной наследственной болезни, о которой они знали и которую между собой обсуждали, хотя до 1920-х годов медицинская наука была не в состоянии идентифицировать и назвать эту болезнь. Во-вторых, мы эксгумировали останки Шарлотты и ее дочери Феодоры и с помощью анализа ДНК показали, что у обеих принцесс была генетическая мутация, приводящая к вариегатной порфирии. И в-третьих, мы получили медицинские доказательства того, что у принца Уильяма Глостерского, внука Георга V и королевы Марии, была та же разновидность болезни. Все это дает доказательства для подтверждения гипотезы Макальпин и Хантера, которые они искали, но не смогли найти.

Теперь мы можем утверждать, что Георг III не был безумцем, но унаследовал мутацию, нарушающую нормальный процесс кроветворения и вызывающую приступы, сопровождаемые физическими болями и временными психическими расстройствами.

Если сегодня задаться вопросом об историческом значении нашего исследования, то единственный ответ на него таков: пока об этом говорить рано, потому что должно пройти много времени, прежде чем мы узнаем, кто еще был болен порфирией, не говоря уже о том, как эта болезнь повлияла на умственные способности членов королевской семьи. Изучая природу болезни Георга III, мы обратили внимание на подозрительные симптомы у некоторых его предков, в том числе у шотландской королевы Марии и ее сына короля Джеймса I, который жаловался своему швейцарскому доктору сэру Теодору де Майерну на то, что его моча “цвета вина аликанте”. В настоящее время наша рабочая гипотеза состоит в том, что ген порфирии покинул Британские острова в 1613 г., когда Елизавета Стюарт (1596-1662), сестра Карла I, вышла замуж за будущего короля Богемии, и не возвращался на них до тех пор, пока сотню лет спустя ее потомок Георг I Ганноверский (1660-1727) не унаследовал британский трон. Однако всего несколько месяцев назад нам повезло: мы смогли получить частицу перикарда (околосердечной сумки) Джеймса II, которая хранилась в запечатанном медальоне. Не стоит этому удивляться, хотя трудно не испытать разочарования: в этом образце мы не обнаружили королевской мутации гена, ответственного за синтез порфирина.

Королевские дома Европы.
Цветом обозначены персонажи, у которых зафиксированы те или иные симптомы порфирии.

Наше исследование убедительно показало, что одно из главных предположений Макальпин и Хантера, а именно, что мутация ответственного за синтез порфирина гена не миновала родителей и дядьев королевы Виктории, оказалось неверным. Однако мы можем быть уверены, что с переходом Вики в прусский королевский дом ген порфирии перекочевал за Ла-Манш, в германские земли. Однако кто еще, кроме Шарлотты и ее дочери Феодоры, унаследовал его? Получил ли дефектный ген сам кайзер Вильгельм II, как подозревали многие и в Берлине, и в Лондоне?

И не передал ли он его своему младшему сыну Иоахиму, который в 1920 г. совершил самоубийство после того, как ему был поставлен диагноз наследственной и неизлечимой, хотя не названной, физической и психической болезни? Не занесла ли порфирию вместе с гемофилией в российский царский дом Александра, последняя русская царица и еще одна внучка королевы Виктории? И не было ли это причиной ее почти непрерывных физических и психических страданий и эмоциональной неуравновешенности, которые так трагически влияли на ее мужа, Николая II? Сейчас, когда пишутся эти строки, ведется анализ ДНК ее останков.
 

Королева Виктория и ее родня. Кобург. Апрель 1894 г.
Рядом с королевой сидит ее дочь Вики со своей внучкой Фео.
Шарлотта, мать Фео, стоит правее центра, третья справа от своего дяди принца Уэльского (он в белом кителе).
Слева от королевы Виктории - ее внук кайзер Вильгельм II,
непосредственно за ними - великий князь Николай Романов и его супруга,
урожденная Алиса Гессен-Дармштадтская, также внучка королевы Виктории
(месяц спустя император и императрица России).

 

© Перевод с английского Ю.Ф.Орехова

http://vivovoco.rsl.ru/VV/JOURNAL/NATURE/09_00/PORPHYR.HTM