Le Monde (Франция): необъяснимые тяжелые случаи указывают на существование генетических факторов

Эпидемия Covid-19 унесла жизни более 128 000 человек по всему миру, но ее воздействие проявляется совершенно по-разному в зависимости от человека: патоген может оказаться смертельным для одних, но в то же время не вызывать никаких симптомов у других. Генетическая предрасположенность играет ключевую роль в сопротивляемости инфекционным заболеваниям. Именно в этой сфере проводит исследования педиатр и иммунолог Жан-Лоран Казанова, который возглавляет вместе с Лораном Абелем лабораторию человеческой генетики инфекционных заболеваний в Париже и Нью-Йорке. 23 марта профессор Казанова вошел в научный совет по Covid-19.

«Монд»: Что касается людей, которые не входят в группу риска Covid-19, почему некоторые остаются невредимыми, тогда как у других проявляются тяжелые симптомы вплоть до летального исхода?

Жан-Лоран Казанова: Мы уже около 20 лет придерживаемся гипотезы о том, что все инфекционные заболевания связаны с генетическим фактором. Теория о существовании генетической базы инфекционных заболеваний была подтверждена исследованиями классической генетики с 1905 по 1945 год. Открытым остался вопрос молекулярной структуры такой предрасположенности. С 1985 и особенно 1996 года мы и другие команды установили множество генетических изменений, которые могут объяснять предрасположенность к серьезным инфекциям, в том числе герпетическому энцефалиту и тяжелым формам туберкулеза и гриппа.

В случае заражения SARS-CoV-2 существуют редкие случаи тяжелых форм, в том числе с летальным исходом, у детей, подростков и относительно молодых взрослых. То есть, речь здесь не идет о двух главных факторах риска: взрослом возрасте и хронических заболеваниях. Эти необъяснимые случаи указывают на существование генетических факторов, которые влияют на реакцию на вирус.

— В чем заключается ваше исследование?

— Гипотеза в том, что у относительно молодых больных может иметься генетическая предрасположенность, которая никак не проявляет себя до первого контакта с вирусом, но затем приводит к тяжелой форме заболевания вплоть до попадания пациента в реанимацию. По этой гипотезе, в момент контакта с инфекцией проявляется ваш фенотип, существующая в ваших генах уязвимость перед ней. Поэтому наша цель — выявить вариации генома, которые могут объяснить возникновение тяжелых форм.

За последние 25 лет несколько групп ученых выявили генетические вариации, которые ведут к избирательной уязвимости к некоторым инфекционным заболеваниям среди детей, подростков и молодых взрослых. В прошлом мы говорили не о генетических вариациях, а о мутациях, то есть о небольших отличиях в геноме, которые определяют уникальность каждого человека.

Если конкретнее, проводится анализ крови для извлечения ДНК и анализа генома. Геномы больных исследуются как отдельно, так и в совокупности, чтобы найти генетические вариации, которые могут быть общими у нескольких больных. Исследованиями руководит международный консорциум Covid Human Genetic Effort.

— Сколько больных вы привлекли?

— Мы привлекаем пациентов моложе 50 лет без хронических заболеваний, которые были госпитализированы в реанимацию. Это исследование было начато в Китае, а затем продолжено в Иране и Южной Европе. Сейчас оно ведется по всему миру. Одни пациенты умерли в реанимации, другие выжили. Большую часть из них составляют мужчины. К настоящему моменту мы привлекли около 20 больных в Нью-Йорке и порядка 40 в Париже. Прежде всего мы ищем родственные формы: братья и сестры, родители и дети, двоюродные братья… Мы надеемся привлечь не менее 500 человек, желательно около 2 000, что позволило бы нам с большей легкостью выявить существующие у больных вариации.

В принципе, наши исследования могут вестись с опорой на одного больного, на один геном. Этого может быть достаточно, чтобы понять генетические основы тяжелого заболевания. Тем не менее если вы обнаружите мутацию гена А лишь у одного человека из 15-го округа Парижа, будет сложно доказать, что она в чем-то виновна. Если же такая мутация выявится еще у трех больных из Колумбии, Австралии и Калифорнии, определить ее ответственность будет проще.

— Многие специалисты считают, что вирус может попадать в клетки человека через рецептор АСЕ2, который проявляется иначе у людей младше 50 лет. Вы согласны с этой гипотезой?

— Она не кажется мне приоритетной. Мы ведем в первую очередь полный анализ генома, проверяем генетические, а не иммунологические гипотезы, по крайней мере, в первое время.

В настоящий момент мы не проверяем рецепторы, хотя это не означает, что физиологические, патологические, иммунологические и вирусологические данные не играют своей роли. Все это будет рассматриваться во второй фазе после проведения генетического анализа и в дополнение к нему.

— У более молодых взрослых развитие тяжелой формы происходит с запозданием. Поговаривают о «второй волне» и острой реакции иммунной системы, которая может привести к смертельному шоку. Что вы об этом думаете?

— Думаю, генетический анализ может пролить свет на этот вопрос. В отличие от иммунологического анализа инфекция не отражается на его результатах. Наблюдаемая иммунологическая реакция во время инфекции или болезни может быть причиной или следствием вирусной инфекции. Сказать что-то определенное нельзя. Генетический анализ позволит установить причины.

Паскаль Санти (Pascale Santi)