Pinto et al., / Nature, 2020
В крови пациента, переболевшего в 2003 году пневмонией, вызванной SARS-CoV, нашли антитела, способные нейтрализовать SARS-CoV-2. Они узнают участок S-белка, консервативный для обоих вирусов, связываются с ним и мешают проникнуть в клетку. Ученые надеются, что использование таких антител в лечении и профилактике помешает вирусам выработать устойчивость, которая может появиться при терапии более узкоспецифичными антителами. Работа опубликована в журнале Nature.
Для эффективного лечения антителами важно выбрать для них правильную мишень, с которой они будут связываться. Это должен быть какой-то важный для вируса участок, расположенный на его поверхности. В случае с SARS-CoV-2 многие исследователи сконцентрировались на поиске антител, узнающих RBD-домен его S-белка. Он отвечает этим требованиям, — расположен в относительно доступном для антител месте и играет ключевую роль при заражении: если его «прикрыть» антителом, то вирус не сможет прицепиться к человеческим клеткам и перестанет быть опасным.
При этом такой выбор сопряжен с возможными проблемами. Известно, что на протяжении своей длины этот участок по-разному консервативен: там есть как последовательности, уникальные для SARS-CoV-2, так и более универсальные, которые похожи внутри родственной группы штаммов, к которым относятся SARS-CoV-2 и сам SARS. Учитывая «любовь» коронавирусов к рекомбинации — обмену участками генома между штаммами — имеет смысл искать антитела, узнающие консервативные участки, — так меньше шансов появления устойчивых мутантных версий вирусов, а заодно эти же антитела могут быть полезны при другой коронавирусной инфекции. Дополнительно использование RBD-домена в качестве мишени для антитела осложняет то, что в некоторых конформациях S-белок может его прятать и делать недоступным для антител.
Чтобы найти антитела широкого спектра Дора Пинто (Dora Pinto) и ее коллеги из швейцарской компании Humabs Biomed SA проверили на эффективность против SARS-CoV-2 антитела из образцов крови пациента, переболевшего атипичной пневмонией в 2003 году. Из 25 протестированных антител восемь оказались способны связываться с S-белком SARS-CoV-2, а одно антитело (S309) оказалось особенно перспективным. S309 оказалось способно не только связываться с S-белком, но вдобавок нейтрализовало SARS-CoV-2 и его безопасный аналог (псевдовирус), на котором проверяют его способность проникать в клетки.
При помощи криоэлектронной микроскопии исследователи выяснили как именно взаимодействуют антитело и S-белок. Оказалось, что антитело связывается не с RBD-доменом, а с близлежащим участком длиной 22 аминокислоты. Этот участок оказался консервативен как среди изолятов непосредственно SARS-CoV-2, так и у других штаммов коронавирусов той же группы, например у RaTG-13 и SARS-CoV. Предыдущее исследование показало, что комплекс S-белков может находиться в закрытой и открытой конформации, и S309 успешно связывается с обоими вариантами.
Судя по 3D-структуре, антитело не конкурирует напрямую с рецептором ACE2, закрывая ему доступ к RBD-домену, так что механизм, по которому это антитело нейтрализует вирус, требует дополнительных исследований. Исследователи продемонстрировали что S309 хорошо взаимодействует с Fc-рецепторами клеток врожденного иммунитета и способно активировать их. Чтобы однозначно нейтрализовать вирус исследователи предлагают использовать в дальнейшем их антитела в комбинации с другими. По аналогии с комбинациями антибиотиков такие смеси из антител должны лучше работать и не позволят ускользнуть и размножиться мутантным вирусам, которые перестали узнаваться каким-то одним антителом.
Это не первые антитела к SARS, которые оказались потенциально полезны при новой пандемии. До этого мы рассказывали про похожее антитело 47D11, которое обнаружили голландские исследователи.
Вера Мухина