Т-регуляторные клетки предотвратили фиброз кожи мышей

Чрезмерная активность фибробластов в тканях может приводить к фиброзу. Международная группа исследователей показала, что Т-регуляторные клетки кожи подавляют этот процесс у мышей. Оказалось, что Tregs экспрессируют нехарактерный для них транскрипционный фактор Gata3, который обуславливает их противофиброзную активность. Статья опубликована в Science Immunology.

Ткань после повреждения восстанавливают фибробласты, которые синтезируют внеклеточный матрикс. Иногда чрезмерная их активность может привести к замещению нормальной ткани соединительной, то есть — к фиброзу. Этот процесс нарушает работу ткани и органа и характерен для системной склеродермии, идиопатического легочного фиброза и терминальной стадии заболеваний печени. Известно, что некоторые цитокины (IL-13 и IL-4), выделяемые иммунными клетками, стимулируют активность фибробластов.

Т-регуляторные клетки (Tregs) контролируют активность Т-эффекторных лимфоцитов, таким образом отвечая за силу и продолжительность иммунного ответа. Их отличительная особенность — экспрессиятранскрипционного фактора FoxP3, который в свою очередь регулирует экспрессию других генов. Tregs живут в барьерных тканях (пищеварительный тракт, кожа, легкие), где, помимо контроля иммунных ответов, участвуют в регенерации мышц, восстановлении эпидермиса, метаболизме жиров и глюкозы. Их роль в развитии фиброза не ясна: с одной стороны, они синтезируют профиброзный цитокин TGF-β, с другой — могут подавлять синтез IL-13 и IL-4.

Группа исследователей под руководством Майкла Розенблума (Michael D. Rosenblum) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско подробно изучила влияние Tregs на развитие фиброза кожи мышей. Сначала у ГМ-мышей, экспрессирующих фактор FoxP3, сшитый с зеленым флуоресцентным белком (Green fluorescent protein, GFP), они провели секвенирование транскриптома Tregs из кожи, дренирующих ее лимфатических узлов и легких. Оказалось, что кожные Tregsэкспрессировали транскрипционные факторы Gata3 и Irf6, характерные для других лимфоцитов — Т-хелперов второго типа (TH2). Этот факт подтвердили, оценив количество GATA3 в клетках при помощи проточной цитофлуориметрии.

Что бы определить роль клеток, нужно их убить и посмотреть, что будет с организмом. Для этого ученые использовали линию ГМ-мышей, у которых в Tregs одновременно с FoxP3 синтезируется рецептор к дифтерийному токсину (FoxP3DTR). При введении таким мышам токсина все их Tregs погибали, а в коже происходило увеличение количества синтезируемых TH2 IL-13 и IL-4, числа активных фибробластов, а также — усиление экспрессии профиброзных генов.

Тем не менее, у таких мышей развивается мультиорганная аутоиммунная реакция раньше, чем начинается фиброз кожи. Так как ген FoxP3 находится на Х-хромосоме, а в клетках одна из двух Х-хромосом инактивируется, исследователи для изучения фиброза взяли гетерозиготных по FoxP3DTR мышей. У таких животных после введения дифтерийного токсина погибала только половина Tregs, что соответствует хроническому снижению их количества. В этом случае росло количество активных фибробластов и развивался фиброз кожи: увеличивалась плотность коллагена, толщина дермы и уменьшалась подкожная жировая клетчатка. То же самое происходило при совместном введении мышам под кожу антибиотика блеомицина, стимулирующего фиброз, и токсина: в опытной группе наблюдалась максимальная степень фиброза.

В последующих экспериментах ученые показали, что ранее обнаруженный в кожных Tregs GATA3 как раз важен для их противофиброзной активности. А антитела к IL-13 и IL-4, инактивирующие эти цитокины, снизили степень фиброза в опытной группе. Авторы полагают, что кожный фиброз можно лечить усилением активности Tregs. 

Помимо Т-регуляторных лимфоцитов в коже есть также иммунные клетки, захватывающие антиген — клетки Лангерганса. Недавно мы писали, что после уничтожения популяция этих клеток может быть восстановлена моноцитами. А еще один тип кожных иммунных клеток — резидентные Т-лимфоциты памяти — мигрируют из кожи в кровь и лимфоидные органы.

Екатерина Харыбина

https://nplus1.ru/news/2019/09...