Вы простудились. Связываетесь с врачом по сети, он выслушивает жалобы и присылает ссылку на сайт аптеки. Вы покупаете нужное лекарство, курьер привозит его на дом, а вместо огромной упаковки — всего одна таблетка. Это таргетированное лекарство: 99 % его действующего вещества попадет точно в цель и быстро уничтожит заболевание без побочных эффектов. Кажется фантастикой, но технологии адресной доставки уже активно разрабатываются во всем мире. Судя по темпам развития этой индустрии, в ближайшие десять лет ими сможет воспользоваться каждый из нас.
Зачем же нужна эта таргетированная (адресная) доставка препаратов? Дело в том, что прием существующих лекарств, особенно при химиотерапии онкологических заболеваний, чреват огромным количеством осложнений.
Нередко человек, вылечившийся от рака при помощи химиотерапии, погибает не от рецидива заболевания, а от вызванных лечением осложнений.
Такое действие лекарств связано прежде всего с тем, что молекулы лекарств не разбираются, какие клетки «хорошие», а какие — «плохие», и начинают убивать все подряд. Новейшие виды препаратов в большей степени заточены под устранение раковых клеток, но механизм их действия всё же не исключает повреждения здоровых тканей.
Молекулярные матрешки
Эта проблема долгое время считалась нерешаемой, а медики утешали себя мыслями о наименьшем причиненном вреде. Всё изменилось с момента создания первых искусственных супрамолекулярных веществ. Термином «супрамолекулярное соединение» можно назвать белки, ДНК и даже клеточные мембраны. Они представляют собой большие, включающие до тысячи атомов, организованные в определенную форму молекулы. Несмотря на относительно большой размер, в научном сообществе их всё же принято называть наночастицами. Большинство из этих частиц по принципу наименьшей площади поверхности принимает форму сферы.
В 1978 году французский химик Жан-Мари Лен, вдохновившись формами природных молекул, открыл целый новый класс соединений, назвав их криптандами, а науку, изучающую такие структуры, — супрамолекулярной химией.
За 30 лет она шагнула от создания примитивных молекул размером в несколько десятков атомов к синтезу сложных структур, содержащих сотни и даже тысячи атомов.
Но почему вдруг нам должна быть интересна эта относительно молодая область науки и как она может помочь в лечении рака?
Как мы уже говорили, большинство супрамолекулярных структур способны организоваться в полые сферы, внутрь которых можно поместить другую молекулу меньшего размера. Получается своего рода матрешка. Впервые создав ее, ученые задумались: «а ведь из этого может выйти отличная клетка для молекулы, которая не позволит ей прореагировать с ненужными нам веществами». И действительно, молекулярные матрешки могли удержать в себе, например, нестабильное вещество, образовавшееся в результате химической реакции.
Ученые-медики тоже осознали перспективы молекулярных матрешек: в них же можно поместить лекарство, чтобы оно попало только туда, куда нам нужно!
Впервые о возможности адресной доставки заговорил в конце XIX века немецкий бактериолог Пауль Эрлих, предложив термин «волшебная пуля», подразумевающий препарат, который избирательно находит в организме и убивает опухолевые клетки, не повреждая при этом здоровые ткани.
Однако в те времена наука не имела средств для осуществления этой идеи. Только в XX веке, с созданием методов заключения лекарств в липосомы и наночастицы, идея Эрлиха начала воплощаться в реальность.
Когда медики занялись супрамолекулярными наночастицами вплотную, первый вопрос, который перед ними встал, — как дать молекуле понять, когда нужно открывать свою «клетку»?
Чтобы осуществить эту задумку, оболочку лекарства нужно запрограммировать на опредеенный тип белков или внутриклеточных структур, встречающихся только в опухолевых тканях. Для этого к молекуле-оболочке прикрепляют вектор — белковый фрагмент, связывающийся только с определенным типом клеток. Иногда такой принцип называют «ключ-замок»: вектор может идеально подойти только одному белку на поверхности клеток. Когда это происходит, вектор образует прочную связь с мембраной клетки, разрушая тем самым молекулу-оболочку. Оболочка рвется, освобождая лекарство аккурат рядом с мембраной больной клетки. Его активно используют в медицинских исследованиях, создавая векторы, подходящие только белкам, характерным для раковых клеток.
Существует несколько проблем применения полых наночастиц на практике. Во-первых, опухолевые клетки различаются между собой, поэтому для каждой из них необходимо подбирать свой вектор. То есть для каждого пациента придется синтезировать новую молекулу, и стоимость лечения возрастет в разы. Во-вторых, безопасность наночастиц для здоровых клеток не доказана. Не ясно, не дают ли такие наночастицы при своем разрушении опасные для организма вещества.
В-третьих, чтобы такие наночастицы начали действовать, необходимо доставить их до цели. Естественная доставка с помощью кровотока — конечно, самый хороший вариант, но при этом до цели дойдет лишь небольшая часть молекул, тогда как остальные выведет из организма выделительная система.
Чтобы избежать этого, испанские ученые предложили использовать магнитные наночастицы. Как нетрудно догадаться, управлять ими можно с помощью магнитного поля. Однако тут стоит задуматься о «во-вторых»: магнитные молекулы могут осесть в тканях и повредить их. А такое вряд ли понравится иммунной системе, да и организму в целом.
Жир доставляет
Использование супрамолекулярных наночастиц — далеко не единственный метод доставки лекарственных средств. Мы начали с него только потому, что он — один из самых новых и перспективных. А теперь поговорим о «старичках» — липосомах.
По форме они, так же как и супрамолекулярные частицы, представляют собой полую сферу. Но липосомы в отличие от наночастиц созданы из молекул жиров, отталкивающихся друг от друга. Чтобы лучше понять строение этих частиц, представьте себе полую сферу из двух слоев спичек. Головки спичек первого слоя смотрят наружу, а второго — вовнутрь. При этом их деревянные концы соприкасаются друг с другом. Так же устроены и липосомы, только вместо спичек — молекулы жирных кислот с разными концами. Полость, получаемая внутри таких частиц — идеальное место для помещения туда лекарственного средства.
Защита получается лучше, чем у наночастиц: ни одна посторонняя молекула не сможет проникнуть через жировые слои липосомы. Они совершенно безопасны для организма, потому что целиком состоят из веществ, входящих в состав человеческого тела.
Эти частицы также очень универсальны: их можно вырастить практически любого размера, чтобы доставлять даже сложные объемные лекарства.
В одном исследовании мышам, больным лейкемией, с помощью липосом вводили нерастворимые в воде препараты и наблюдали замедление роста числа злокачественных клеток. Другие исследователи загружали в липосомы антрациклины — вещества, проявляющие активность против широкого круга злокачественных опухолей, но ядовитые для остальных тканей. Вредное воздействие этих соединений значительно снижалось. Это позволяло существенно увеличивать дозы вводимых препаратов.
Липосомы уже достаточно хорошо изучены и даже применяются в косметологии для увлажнения кожи, хотя их эффективность спорная: размеры пор намного меньше диаметра этих частиц.
Но липосомы — тоже не панацея. Есть несколько нерешенных проблем, которые существенно уменьшают эффективность лечения.
Липосомы поглощаются клетками печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов и крови. Поэтому доставка лекарственных препаратов с помощью липосом в другие органы и части организма сильно затрудняется.
Кроме того, взаимодействие сыворотки крови с материалом липосом способствует их разрушению и вытеканию наружу содержимого из-за наличия в ней липопротеинов — белков-переносчиков, играющих важную роль в огромном количестве биологических процессов. Есть еще и одна проблема: липосомы быстро «тухнут». После приготовления они могут продержаться всего несколько дней.
Часть проблем ученые решили: например, чтобы обезопасить липосомы от липопротеинов, так и норовящих утащить их в печень, исследователи прикрепили к их поверхности небольшие молекулярные отростки, не позволяющие белкам-переносчикам связаться с ней. Последние исследования показали также, что можно решить и проблему хранения липосом: если их сушить и замораживать — они смогут храниться месяцы, и даже годы.
Складываем оригами из ДНК
Адресная доставка молекул — это междисциплинарная область науки, где фантазия ученых может разыгрываться с небывалой силой. Так, например, один из самых молодых методов адресной доставки связан с применением искусственных ДНК-наноструктур. Нет-нет, это нисколько не опасно: искусственные ДНК только с виду напоминают те молекулы, которые внутри у нас с вами. Они не несут никакой генетической информации, а служат лишь контейнером, который способен открываться в ответ на всё тот же импульс от фрагмента-вектора. Что самое интересное — с помощью ДНК возможно создать в буквальном смысле контейнеры любого размера. Это происходит благодаря процессу под красивым названием ДНК-оригами.
ДНК-оригами — один из самых захватывающих методов синтеза в нанотехнологии: он позволяет создать из молекул ДНК фигуры любой сложности (одни исследователи сделали из них даже фигурку робота).
Работает этот метод достаточно просто: на компьютере выстраивается каркас будущей структуры, исходя из которого подбирается состав входящих в него молекул. В качестве материала каркаса берется не двойная спираль ДНК, а одна из ее цепей. Такие цепи могут быть очень избирательны и соединяются только с идеально подходящими к ним другими цепочками по всё тому же принципу «ключ-замок» (применительно к ДНК он называется принципом комплементарности). Компьютерная программа для ДНК-оригами, в которой вы рисуете каркас своей молекулы, с легкостью посчитает, какие ДНК-структуры вам нужны и в каком соотношении они должны находиться в растворе. После приготовления раствора молекулы в нем начинают сами собираться в нужном порядке. Такой процесс называется молекулярной самосборкой. Стоит сказать, что самосборка характерна не только для ДНК-структур, но и для супрамолекулярных частиц, о которых мы говорили в самом начале.
Большое количество методов адресной доставки и высокий интерес к ней в научном сообществе — вот те два фактора, которые определяют развитие этой области. Сегодня тысячи людей умирают от побочных действий лекарств и осложнений, вызванных ими.
Даже если не брать в счет онкологических пациентов, а нас с вами, то можно поразиться, сколько разных лекарств мы принимаем каждый год. А ведь очень малая часть препаратов не имеет побочных эффектов. Большая часть из них лечит одно, но калечит другое.
К тому же существующие способы введения препаратов в организм доставляют до цели меньше 10 % действующего вещества, что заставляет увеличивать принимаемые пациентом дозы в несколько раз.
Но будущее уже становится реальностью: не нужно быть Нострадамусом или Вангой, чтобы предсказать новый переворот в фармакологической промышленности, связанный с адресной доставкой. Каждый из новых методов не лишен недостатков, но имеет и свои плюсы — и быть может нас ждут новые, еще более эффективные технологии. Нам остается только верить в светлое будущее и следить, как бы нас не обманули, подсунув вместо лекарства с адресной доставкой пустышку.