Устойчивость к стрессу связана с особенностями периферической иммунной системы

Исследователям из Англии, США и Голландии удалось обнаружить в крови мышей факторы, которые позволяют предсказать, разовьется ли у данного животного депрессия после стресса из-за столкновений с более агрессивной особью. Оказалось, что устойчивость к такому стрессу определяется количеством лейкоцитов в крови животных, а также количеством интерлейкина-6, который выделяют лейкоциты.

Депрессия — это не просто состояние печали, в которую периодически впадают некоторые люди из-за своего неумения или нежелания наслаждаться жизнью. Депрессия — это объективное состояние, характеризующееся снижением настроения на продолжительный срок (в частности, утратой способности переживать радость), нарушениями мышления (преобладает пессимистичный настрой) и двигательной заторможенностью. В депрессию могут впадать не только люди, но и многие животные. Что касается людей, то для них депрессия — настолько распространенное и вредное явление, что, по подсчетам американских исследователей, она обходится экономике США в 50 миллиардов долларов ежегодно (по данным на 2003 год). Исследования депрессивных расстройств не только дают человечеству новые препараты, но и помогают обнаружить интересные взаимосвязи между различными системами организма (см., например, новость Ночь без сна улучшает настроение, «Элементы», 04.08.2014).

Уже давно появлялись данные о связи психических состояний и иммунной системы. К примеру, для состояний депрессии и тревожности характерно повышение уровней цитокинов в периферических тканях (то есть вне центральных систем, например головного мозга). Цитокины — это сигнальные молекулы, которые выделяются в основном лимфоцитами — клетками иммунной системы. Благодаря передаче сигналов через различные цитокины, клетки иммунной системы действуют согласованно между собой. Кроме того, с помощью цитокинов иммунная система может взаимодействовать с нервной и эндокринной (гормональной) системами. Но как связаны между собой повышенный уровень цитокинов и депрессивное состояние психики — что является причиной, а что — следствием, — до сих пор оставалось неясным.

В качестве модели авторы обсуждаемой работы выбрали мышей. Оказалось, что они вполне подходят для изучения таких, казалось бы, человеческих проблем. Стрессовую ситуацию для мышей создавали, подсаживая их в клетку к более крупным и агрессивным особям (рис. 1). Воздействие такого рода называют «стрессом из-за социального поражения». Всего десять минут в день в течение десяти дней — и у большинства мышей, подвергшихся такому испытанию, появляются характерные признаки депрессии. Один из них — это ангедония (уменьшение стремления к удовольствиям). У людей она проявляется в снижении мотивации к действиям, приносящим удовольствие, например к спорту и другим хобби. Для мышей измеряют более приземленный признак — предпочтение более сладкого раствора. Чтобы выяснить, проявляется ли ангедония у мыши, к ней в клетку ставят две поилки — одну с более сладким, другую с менее сладким растворами. Каждый день в поилках измеряют уровни жидкости. Если после какого-то воздействия изменилась доля потребления этих двух растворов и мышь стала пить меньше более сладкого раствора, значит она потеряла вкус к жизни и ангедония налицо.

Среди других признаков — тревожность и расстройства метаболизма, проявляющиеся зачастую в увеличении веса. Но ключевой и несомненный признак депрессии — это стремление избегать социальных взаимодействий. У мышей это свойство проверяют, сажая животное в большую клетку, в стене которой есть зарешеченное окошко, за которым находится другая мышь. Если мышь в клетке избегает подходить близко к окошку, то считается, что она избегает социальных взаимодействий (рис. 2). В этом эксперименте важно, что мышь за окошком не может причинить никакого вреда мыши, которая находится в клетке, так что нет поводов бояться подходить к ней близко. Однако большинство мышей, подвергавшихся регулярному общению с мышами-агрессорами, впоследствии избегают подходить к другим мышам, даже если непосредственной опасности для них нет. Мышей, которые избегают социальных взаимодействий после общения с агрессорами, называют «чувствительными», а мышей, у которых такого избегания не развивается, — «устойчивыми».

Различия «чувствительных» и «устойчивых» к стрессу от социального поражения мышей — это различия, которые определяют предрасположенность к депрессии. Итак, чем отличались между собой эти мыши? Оказалось, что различия были, и на их основании можно было даже предсказать, разовьется ли у данного конкретного животного депрессия после встречи с агрессором.

Но обо всем по порядку. Первое, что исследовали ученые, — это изменение уровней цитокинов в крови животных под действием стресса. Поскольку было известно, что уровни цитокинов при депрессии должны возрастать, ожидалось, что у «чувствительных» мышей после встречи с агрессорами уровни цитокинов в крови будут выше, чем у «устойчивых». Так и оказалось, причем удалось выявить определенный цитокин — интерлейкин-6 — концентрация которого после стресса была значительно выше у «чувствительных» животных по сравнению с «устойчивыми» (в 27 раз!); при этом существенной разницы в уровне интерлейкина-6 до стресса у двух групп мышей не наблюдалось. У «чувствительных» мышей содержание в плазме крови интерлейкина-6 оставалось повышенным в течение 20 минут после первого стресса и в течение 48 часов после последнего.

Получив такой интересный результат, ученые продолжили исследование крови подопытных животных. У другой группы мышей взяли анализы крови, затем провели с ними такие же эксперименты (в которых они встречались с агрессорами), после чего тестировали их на развитие депрессии. Оказалось, что в крови животных, которые впоследствии оказались чувствительными к стрессу и впали в депрессивное состояние, до эксперимента содержалось больше лейкоцитов, чем у мышей, которые проявили устойчивость к стрессу. Кроме того, лейкоциты мышей, оказавшихся чувствительными, выделяли больше интерлейкина-6 под действием искусственной стимуляции (рис. 3). Таким образом, оказалось, что мыши имеют природную склонность впадать или не впадать в депрессию под действием стресса от социального поражения.

Эту склонность можно было определить еще до начала эксперимента, взяв анализы крови животных и определив, сколько у них в крови лейкоцитов, а также — сколько интерлейкина-6 эти лейкоциты выделяют. Если лейкоцитов было много и они выделяли большие количества интерлейкина-6 — такая мышь впадет в депрессивное состояние после стресса от социального поражения.

Если секрет склонности впадать в депрессию заключается в лейкоцитах, то можно ожидать, что на эту склонность можно повлиять, если в крови у мыши появятся лейкоциты с определенными свойствами. Такую частичную замену лейкоцитов действительно можно провести, облучив мышей радиацией для того, чтобы уничтожить их собственные иммунные клетки, а затем пересадив костный мозг от донора. Поскольку в этом эксперименте исследователей интересовали периферические ткани, то мышам не облучали головы, чтобы их головной мозг не подвергся изменениям. Через несколько недель после операции с пересадкой костного мозга из его клеток развиваются новые клетки иммунной системы. В результате такой операции были получены мыши-химеры, у которых около 70% лейкоцитов имели свойства донора костного мозга. Оказалось, что такой доли лейкоцитов достаточно, чтобы склонность впадать в депрессию у мышей-химер стала такой же, как у их доноров.

Не остановившись на этом, исследователи также выяснили, что мыши с нокаутированным (инактивированным) геном интерлейкина-6 устойчивы к воздействию стресса социального поражения, то есть не склонны впадать в депрессию после встреч с агрессором. То же самое можно сказать про мышей-химер, которым пересадили костный мозг от мышей с инактивированным геном интерлейкина-6.

Наконец, чтобы еще раз подтвердить роль интерлейкина-6 в предрасположенности к депрессии, ученные вводили мышам антитела к этому белку непосредственно перед встречей с агрессором. Как только интерлейкин-6 появлялся в крови, антитела связывались с его молекулами, не позволяя им взаимодействовать со своими мишенями. Связанный антителами интерлейкин-6 не мог участвовать в передаче сигналов, как он это обычно делает. Оказалось, что антитела к интерлейкину-6 уменьшают склонность мышей избегать социальных взаимодействий после стресса, а значит, и уменьшают их склонность впадать в депрессию.

Из результатов работы следует, что в периферической иммунной системе чувствительных и устойчивых к стрессу особей есть различия, которые существуют еще до воздействия стресса и которые позволяют предсказать реакцию на стресс. Интересно, что эти различия в эмоциональной реакции не связаны с работой головного мозга, а зависят исключительно от состава крови и функции лейкоцитов — сколько их и как много интерлейкина-6 они выделяют. Терапия, прямо направленная на интерлейкин-6 — одну из сигнальных молекул иммунной системы, может оказаться неожиданно эффективной в лечении депрессивных расстройств. Продолжение исследований взаимосвязей различных систем организма может с неожиданной стороны привести нас к решению задач, которые не так хорошо продвигались при использовании более прямолинейных подходов.