Дурную кровь не сливать, а чистить!

Чем эффективнее организм борется с токсинами, тем бесполезнее становятся лекарства

В Средние века кровопускание считалось универсальной лечебной процедурой. Ее выполняли цирюльники — в тех случаях, когда, по мнению врача, человеку следовало «спустить дурную кровь»

Организм человека старается поддержать особую внутреннюю среду, в которой всё сбалансировано и гармонично, однако жизнь в постоянно меняющихся условиях приводит к контакту с чуждыми организму веществами. Часть из них можно использовать во благо, но некоторые вредны — их попадание внутрь сбивает устоявшийся баланс и даже может быть смертельным. Для того чтобы избежать опасности, в ходе эволюции в живых клетках сложилась система выведения — детоксификации, которая отвечает за нейтрализацию вредных веществ и удаление их из организма.

В современной науке угрожающие жизни живых организмов вещества называют ксенобиотиками. Они составляют условную группу, в которую включены токсины, радионуклиды, синтетические красители, полиароматические углеводороды и даже лекарственные средства.

После открытия циркуляции крови в XVII веке врачи долго думали, что попавшие в кровь вредные вещества остаются в ней навечно. Это дало новое обоснование существовавшему с античности методу лечения кровопусканием — его применяли вплоть до XIX века, рассчитывая с его помощью очистить «заражённую кровь».

К концу XVIII века была сформулирована гипотеза о роли мочи в выведении токсинов из организма. Согласно этой гипотезе, ксенобиотики превращаются в организме в водорастворимые вещества и выводятся с мочой. На протяжении десятилетий учёные собирали мочу животных и человека, проводя опись выделившихся веществ. Однако это ничего не доказывало. В 1841 году Александр Юр (Alexander Ure, ?–1866) провёл эксперимент, основанный на предположении, что практически не растворимая в воде бензойная кислота сливается (конъюгирует) в организме с глицином, образуя хорошо разлагающуюся в воде на ионы (диссоциирующую) гиппуровую кислоту. Первая содержится в определенных количествах в некоторых продуктах питания, например в ягодах; последнюю легко замерить в моче. Юр первым показал связь между питанием и количеством гиппуровой кислоты в моче.

 
Кристаллы бензойной кислоты. Фото (Creative Commons license): Emily Walker


Этот опыт подтвердил возможность преобразования нерастворимых химических веществ в организме в водорастворимую форму. В скором времени не только глицин, но и другие химические вещества — глутамин, таурин, орнитин, глутатион — стали известны как компоненты конъюгирования, в присутствии которых даже молекулы нерастворимых в воде веществ способны к диссоциации.

Хотя открытие реакций конъюгирования ответило на вопрос, как выводятся из организма водонерастворимые ксенобиотики, оставалось неясно, что происходит с веществами, которые не поддаются конъюгации? Что происходит, когда в организм попадает устойчивая к модификациям, химически инертная молекула токсина?

Вывести в два хода

В 1947 году в труде, посвящённом механизмам детоксификации, биохимик Ричард Уильямс (Richard T. Williams, 1909–1979) предположил, что трансформация ксенобиотиков может проходить в две ступени. Первая ступень — это придание токсину свойств для вступления в реакцию конъюгирования. Вторая ступень — это уже известное конъюгирование для придания молекуле водорастворимых свойств. Хотя с момента публикации статьи, посвящённой этой теории, прошло более полувека, механизмы детоксификации организма до сих пор остаются одной из самых увлекательных областей медицинской науки.

Поступающие с пищей ксенобиотики попадают в желудочно-кишечный тракт, затем в кровоток и в печень. Именно этот орган отвечает за нейтрализацию токсинов. В клетках печени, гепатоцитах, активно работают специальные белки — ферменты, которые модифицируют ксенобиотики для того, чтобы их можно было вывести из организма с мочой или желчью.

Сейчас известно более десяти семейств ферментов, которые обеспечивают первую фазу детоксификации. Одно из самых распространённых и широко известных — это цитохром Р450 монооксигеназа. В типичной реакции первой фазы цитохром Р450 использует кислород и дополнительный фермент для добавления кислород-содержащей группы к нерастворимому ксенобиотику. В результате этого ксенобиотик становится готов ко второй фазе — конъюгированию.

Примечательно, что окислённые ксенобиотики очень часто оказываются ещё более токсичными, чем их предшественники, поэтому очень важно, чтобы в организме поддерживалась высокая активность второй фазы детоксификации. Если баланс между этими фазами нарушен, то в организме накапливаются окисленные ксенобиотики, ожидающие своей очереди для конъюгирования и выведения. При этом они повреждают молекулы ДНК, нарушают биохимические процессы, увеличивая риск развития рака и некоторых других заболеваний. Нарушение баланса между двумя фазами детоксификации ведёт и к непредвиденным эффектам от приёма лекарств: ведь если его активные компоненты вовремя не утилизированы, они начинают циркулировать в организме в активной, окисленной форме.

Интересно, что через фазы детоксификации проходят не только ксенобиотики, но и вещества, которые синтезируются в организме. Например, холестерин, около 70% которого человек получает не с пищей, а в результате синтеза в организме. Во время утилизации холестерин окисляется в желчные кислоты, а затем выводится.

 
Так выглядит фармакогенетический чип, который помогает определить

эффективность лекарственных препаратов для конкретного человека.

Фото: Roche

Утилизация лекарственных отходов

Пожалуй, наиболее важными с практической точки зрения можно считать те исследования в области физиологии систем детоксификации, которые позволяют судить, как естественное очищение организма влияет на эффективность фармацевтического лечения. Этой проблемой отчасти занимается фармакокинетика — область фармакологии, которая изучает судьбу лекарств в организме человека. Для каждого фармацевтического препарата существуют так называемые ADME показатели, которые включают данные об абсорбции в кишечнике, распределении в теле, метаболизме и выведении. Зная их, можно предсказать концентрацию лекарства в определённый момент со времени его потребления. Соответственно, когда концентрация становится слишком маленькой, следует принять вторую дозу.

Что же происходит с лекарственными веществами в нашем теле? С момента поступления лекарства в кровоток и печень активизируются процессы конъюгирования и выведения неизвестного химического агента из организма. Даже зародыш в утробе матери способен конъюгировать фармацевтические агенты и наркотики, например, с помощью фермента печени UGT2B7.

Важнейшую роль в детоксификации лекарств у взрослых и детей играют ферменты уже знакомого семейства цитохрома Р450. Интересно, что их активность меняется с ростом и развитием организма. Этот факт важно учитывать при разработке лекарств для детей, а также для рекомендации приемлемой дозы.

Важно отметить, что активность ферментов семейства цитохрома Р450 варьирует от человека к человеку. Соответственно, эффективность лекарств также будет различной. В 2004 году Управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами США (FDA) дало добро на использование первого фармакогенетического теста AmpliChip CYP450 Test, который измеряет активность двух ферментов семейства Р450 и позволяет предсказать эффективность лекарственных препаратов для конкретного человека.

Для проведения теста достаточно забора крови или эпителиальных клеток со слизистой рта пациента. После этого с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и последующей гибридизации с ДНК в микрочипе удаётся установить активность ферментов. Критики фармакогенетического тестирования считают, что при применении чипов считывается лишь генетический материал и невозможно точно предсказать, что произойдёт с лекарством в организме, на фоне действия десятков ферментов. Кроме того, такое ДНК тестирование стоит несколько сотен долларов, поэтому современные фармакогенетические исследования направлены не только на создание более точных, но и доступных тестов.

Однако даже если следовать рекомендациям врача, всегда существует опасность, что печень не справится с утилизацией активных компонентов лекарства. Это может привести к нарушениям функций печени, таким, например, как гепатит. Предсказать возможность повреждения печени лекарствами практически невозможно. Причиной такого поражения могут стать индивидуальные вариации в генах, кодирующих ферменты детоксификации. В результате организм человека может оказаться неспособен утилизировать фармацевтический агент, хотя остальные тысячи пациентов нормально переносят лекарство.

 
Возбудитель туберкулёза микобактерия туберкулёза (Mycobacterium tuberculosis). В середине прошлого века благодаря вакцинации и использованию антибиотиков удалось снизить число заражений этой болезнью. Но в XXI веке частота заболевания туберкулёзом снова стала расти. Фото: CDC/ Dr. Ray Butler


Хотя без утилизации ксенобиотиков наша жизнь невозможна, системы нейтрализации токсинов зачастую добавляют медицинских проблем, а не решают их. Так, с развитием современной фармакологии стал известен феномен устойчивости к различным лекарствам, который доставляет массу проблем. Например, существует устойчивый к лечению возбудитель туберкулёза Mycobacterium tuberculosis. Устойчивость может развиться в течение длительного лечения, однако в 2006 году в Африке была зарегистрирована эпидемия резистентного туберкулёза у людей, которые только заразились. Из пятидесяти трёх пациентов небольшого госпиталя удалось выжить только одному.

Ещё один пример — это устойчивость к антибиотикам у бактерий. У бактерий найдено несколько семейств белков, которые работают как помпы для выкачивания компонентов лекарства наружу. Например, у кишечной палочки (Escherichia coli) известно уже 7 таких белков. Наиболее широко распространены транслоказы. Они способны вывести антибиотик из бактериальной клетки наружу. Помимо помп, бактерии используют различные ферменты для утилизации опасных для них компонентов лекарств. Причём стресс, такой как массовая гибель бактерий-соседей, может увеличивать скорость появления мутаций в генетическом материале — пока не появится такой ген, который будет способен нейтрализовать новое чуждое и опасное для бактерии вещество. Эволюция защитных систем у бактерий происходит невероятно быстро.

 
Естественная способность живых организмов нейтрализовывать токсины играет важную роль не только в жизни человека. Так, поразительная устойчивость тараканов к ядам давно стала эталоном живучести. Эти животные не только пережили великие катаклизмы в геологической истории Земли, но и приспособились к жизни по всей территории нашей планеты. Фото (Creative Commons license): Sarah Camp


Хорошо приспособлены к тяжёлым условиям жизни и крысы: у них насчитывается особенно большое число ферментов в семействе цитохрома Р450, что делает их устойчивыми ко многим ядам. Причём самцы крыс имеют большую детоксифицирующую способность, чем самки.

К сожалению, человек не столь гибок в отношении приспособления к воздействию токсинов. Да и нужна ли нам столь высокая приспособляемость? Ведь тогда спасительные лекарства, на разработку которых пришлось столько времени и ресурсов, станут бесполезными.