Серотонин, как известно, служит для нервных клеток нейромедиатором, веществом, с помощью которого сигнал с одного нейрона переходит на другой. Понятно, что эффективность проведения сигнала зависит от того, как клетка распоряжается запасами нейромедиатора. Для повышения эффективности «нейромедиаторной экономики» существуют специальные транспортные молекулы, которые связывают неиспользованный нейромедиатор в синаптической щели и возвращают его клетке, из которой он вышел. Молекулы, которые выполняют эти манипуляции с серотонином, называются SERT (serotonin transporter), и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина работают как раз с SERT: они блокируют активность серотониновых уборщиков, позволяя серотонину свободно плавать в синапсе.
Старые добрые антидепрессанты действуют не совсем так, как мы всегда думали. (Фото David Butow.)
Считается, что чрезмерная активность молекул-уборщиков вредит проведению сигнала: нейронам просто не хватает нейромедиатора, чтобы провести сигнал во всей его полноте. Серотонин же используется среди прочего в нервных центрах, отвечающих за чувство удовлетворения, счастья и т. д., так что связь между чрезмерной активностью SERT и депрессией на первый взгляд очевидна.
Однако при этом до сих пор точно неизвестно, как работают ингибиторы обратного захвата серотонина. Например, такие средства неэффективны при некоторых умеренных формах депрессии. Эти и другие клинические факты заставили задуматься над тем, имеет ли обратный захват серотонина вообще какое-то отношение к депрессии, и иногда высказывается мнение, что депрессия — это что угодно, но только не синдром нехватки серотонина. По словам Алана Геленберга (Alan Gelenberg) из Университета штата Пенсильвания (США), возлагать на нехватку серотонина вину за депрессию — всё равно что считать причиной головной боли нехватку аспирина в организме. Ингибиторы захвата серотонина, возможно, и ослабляют симптомы депрессии, однако эффект этот вовсе не специфичный по отношению к болезни.
Исследование, проведённое учёными из Тель-Авивского университета (Израиль), в какой-то мере подтверждает эту точку зрения: по мнению авторов работы, причиной депрессии служит не столько недостаток серотонина, сколько проблемы с формированием синапсов и с нейрогенезом. Если в мозге образуется мало синапсов, то, понятно, упадёт и общий уровень серотонина, только это будет симптомом, а не причиной, и повышением уровня нейромедиатора тут мало чего удастся достичь.
Дэвид Гурвиц (David Gurwitz) и его коллеги пришли к такому выводу, понаблюдав за культурой нервных клеток, которую 21 день обрабатывали пароксетином, одним из ингибиторов обратного захвата серотонина. В журнале Translational Psychiatry исследователи сообщают, что у таких клеток активировались гены интегринов — белков, играющих ведущую роль в межклеточных контактах. Интегрины важны для образования синапсов, и учёные естественным образом подумали, что антидепрессантное действие ингибиторов захвата серотонина связано с тем, что эти лекарства стимулируют гены синаптогенеза и нейрогенеза.
В целом пароксетин стимулировал работу 14 генов, но сильнее всего этот эффект проявлялся на интегриновом гене ITGB3. (Этот же ген, кстати говоря, оказался важным и для работы SERT — серотониновых уборщиков.) Что интересно, ни один из четырнадцати генов не имел отношения к серотониновому метаболизму или передаче сигнала с его помощью, а сам ITGB3 никогда не обсуждался в связи с депрессией или с механизмом действия ингибиторов захвата серотонина.
То есть получается, что эффект антидепрессантов происходит не столько от их способности напрямую поддерживать высокий уровень серотонина, сколько от того, что они побуждают нейроны образовывать новые соединения. Ранее уже высказывались предположения, что антидепрессанты могут действовать таким образом, однако прямых экспериментальных подтверждений тому крайне мало. С другой стороны, если говорить именно об этом исследовании, то его результаты были получены всё же в опытах на клетках, и теперь их хорошо бы как-то перепроверить на уровне целого организма.
Авторы исследования полагают, что эффективность антидепрессантов можно повысить, если больше внимания уделить их «синаптогенез-стимулирующей» активности, то есть заставить их как можно сильнее активировать гены, отвечающие за образование и укрепление синапсов. Учёные обратили внимание на то, что активность вышеупомянутого интегринового гена ITGB3 подавлялась двумя микрорегуляторными РНК, miR-221 и miR-222, и что сами эти РНК, в свою очередь, подавлялись антидепрессантом пароксетином. Возможно, как раз такие микрорегуляторные РНК могли бы стать прекрасной мишенью для нового поколения лекарств, которые снимали бы любую депрессию, помогая нервным клеткам налаживать контакты друг с другом.
Подготовлено по материалам American Friends of Tel Aviv University. Фото на заставке принадлежит Shutterstock.